La malattia dai 1.000 volti mostra come la scienza sta affrontando il lato oscuro dell'immunità

Per sei anni, un medico dopo l'altro ha diagnosticato erroneamente o ignorato le eruzioni cutanee, il gonfiore, la febbre e il dolore intenso di Ruth Wilson. Le ha salvato la vita implorando un altro esame in un pronto soccorso che stava per rimandarla a casa, ancora una volta senza ottenere risposte.

Quell'ultimo test disperato ha scoperto che i reni della donna del Massachusetts stavano cedendo. Il colpevole? Il suo sistema immunitario aveva attaccato il suo stesso organismo per tutto quel tempo e nessuno se n'era accorto.

"Vorrei solo che ci fosse un modo migliore per far sì che i pazienti ottengano quella diagnosi senza dover passare attraverso tutto quel dolore, tutto quel disprezzo e quella manipolazione", ha detto.

Wilson è affetta da lupus, soprannominato la malattia dai mille volti per la sua varietà di sintomi, e il suo percorso offre un'istantanea del lato oscuro del sistema immunitario. Il lupus è una delle tante malattie autoimmuni che colpiscono fino a 50 milioni di americani e milioni di altri in tutto il mondo: difficile da curare, in aumento e uno dei più grandi misteri della medicina.

Ora, basandosi sulle scoperte della ricerca sul cancro e sulla pandemia di COVID-19, gli scienziati stanno decodificando la biologia alla base di queste malattie debilitanti. Stanno scoprendo i percorsi che portano a diverse malattie autoimmuni e le connessioni tra patologie apparentemente non correlate, nella speranza di attaccare le cause, non solo i sintomi.

È un compito arduo. Quel fuoco amico devasta i nervi nella sclerosi multipla, infiamma le articolazioni nell'artrite reumatoide, secca gli occhi e la bocca nella malattia di Sjögren, distrugge la produzione di insulina nel diabete di tipo 1, indebolisce i muscoli nella miosite e nella miastenia grave – e nel lupus può causare danni in tutto il corpo.

L'elenco continua: un nuovo conteggio dei National Institutes of Health ha contato 140 malattie autoimmuni, molte delle quali rare, ma nel complesso una delle principali cause di malattie croniche spesso invisibili.

"Sembri normale. La gente ti vede e non pensa che tu abbia questa orribile malattia", ha detto Wilson, 43 anni, che concilia la sua malattia con il volontariato per aiutare a informare il pubblico e persino i medici sulla vita con il lupus.

Sebbene ci sia ancora moltissimo da imparare, recenti sviluppi hanno spinto alcuni specialisti a chiedersi se, forse, i modi per curare o prevenire almeno alcune di queste malattie siano sempre più vicini.

In decine di studi clinici, gli scienziati stanno sfruttando alcune delle cellule immunitarie dei pazienti per eliminare quelle instabili che alimentano il lupus e una lista crescente di altre malattie. Si chiama terapia CAR-T e i primi risultati con questi "farmaci viventi" sono promettenti. Il primo paziente affetto da lupus è stato trattato in Germania nel marzo 2021 e rimane in remissione senza farmaci, hanno affermato i ricercatori il mese scorso.

E un farmaco chiamato teplizumab può ritardare l'insorgenza dei sintomi del diabete di tipo 1 nelle persone destinate a ammalarsi, guadagnando tempo prima che abbiano bisogno di insulina. Citando queste "prove allettanti", il nuovo piano quinquennale del NIH per la ricerca autoimmune – se verrà finanziato – sollecita a perseguire finestre simili per intervenire su altre malattie latenti.

"Questo è probabilmente il periodo più emozionante che abbiamo mai dovuto affrontare nel campo dell'autoimmunità", ha affermato il dott. Amit Saxena, reumatologo presso la NYU Langone Health.

Lavoro interno

Il tuo sistema immunitario ha diversi modi sovrapposti per rilevare e attaccare batteri, virus o altri agenti patogeni. Questo include insegnare ai soldati chiave – le cellule T e le cellule B che producono anticorpi – come distinguere ciò che è estraneo da ciò che è "tuo".

È un delicato gioco di equilibri, soprattutto considerando che a volte i germi adattano caratteristiche simili alle molecole umane in modo da confondere e superare le difese immunitarie. E mentre il sistema immunitario è dotato di meccanismi di protezione integrati per limitare il comportamento anomalo delle cellule, quando il sistema non funziona correttamente, si manifestano malattie autoimmuni.

Numerosi geni coinvolti in diverse funzioni immunitarie possono rendere le persone suscettibili alle comuni malattie autoimmuni. Ciò significa che se un membro della famiglia è malato, gli altri potrebbero essere a maggior rischio. Tali geni possono includere varianti che un tempo proteggevano i nostri antenati da minacce del passato, come la peste nera, ma che oggi possono tradursi in un sistema immunitario iperattivo.

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Ma "i geni non sono tutto", ha affermato la dottoressa Mariana Kaplan del National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases del NIH.

Gli studi dimostrano che se un gemello monozigote sviluppa una malattia autoimmune, non è detto che l'altro si ammali. I fattori non genetici che innescano una risposta immunitaria giocano un ruolo importante, come infezioni, alcuni farmaci, fumo e inquinamento. Nel lupus, anche una brutta scottatura solare è sospetta.

"A un certo punto arriva un secondo o un terzo colpo e il sistema immunitario dice: 'Basta, non posso più sopportare questi insulti'", ha affermato Kaplan, che dirige la ricerca sull'autoimmunità sistemica.

E le donne hanno più probabilità di contrarre malattie autoimmuni rispetto agli uomini, forse a causa degli estrogeni o del loro cromosoma X in più. Questo è particolarmente evidente nel lupus; le donne rappresentano il 90% dei casi, spesso giovani come Wilson.

Svenimenti ed eruzioni cutanee diffuse in tutto il corpo iniziarono quando aveva vent'anni e si intensificarono con due gravidanze. Con i figli al seguito, si rivolse a diversi medici per febbre, gonfiore, dolori articolari e alla schiena, fino a quella fatidica visita al pronto soccorso, quando richiese un esame delle urine.

Mesi di estenuanti cure le hanno salvato i reni. Ma oltre un decennio dopo, la donna di Littleton, nel Massachusetts, convive ancora con i dolori quotidiani del lupus. Profonda stanchezza e annebbiamento mentale – difficoltà di concentrazione, di memoria a breve termine, di multitasking – aumentano e diminuiscono.

Negli ultimi anni le terapie sono migliorate, passando dagli steroidi ad alto dosaggio e dai farmaci che sopprimono ampiamente il sistema immunitario a opzioni aggiuntive che si concentrano su molecole specifiche. Wilson riceve un trattamento endovenoso mensile mirato al lupus e assume circa sei farmaci al giorno per calmare il suo sistema immunitario iperattivo e i sintomi correlati.

Peggio ancora sono le cosiddette riacutizzazioni, quando i sintomi peggiorano bruscamente e notevolmente. Per Wilson, portano febbre alta improvvisa, gambe troppo gonfie per camminare, dolore più intenso, che dura da giorni a una settimana. Hanno un impatto sul suo lavoro in un laboratorio medico e sul tempo trascorso con il marito, il figlio adolescente e la figlia universitaria.

"Non è una brutta vita, è solo una brutta giornata", si ripete per andare avanti.

Kaplan, scienziato del NIH, ha una spiegazione biologica per la fatica quotidiana: le stesse proteine ​​infiammatorie che causano dolori e stanchezza durante un raffreddore o un'influenza sono presenti continuamente nel corpo dei pazienti affetti da malattie autoimmuni sistemiche come il lupus.

Alla ricerca delle cause profonde

"Questi sono i miei bambini", ha affermato il dottor Justin Kwong, ricercatore presso il laboratorio di Kaplan al NIH, mentre esamina attentamente le cellule in un'incubatrice.

Kwong sta eseguendo un'operazione così complessa che non viene svolta in molti laboratori: sta coltivando gruppi di neutrofili, i globuli bianchi più comuni nel corpo.

Sono i primi soccorritori che si precipitano sul sito di una ferita o di un'infezione e Kaplan sospetta che siano tra le prime cellule immunitarie a scatenarsi e a scatenare determinate malattie autoimmuni.

Come? Alcuni tipi di neutrofili espellono il loro interno formando strutture appiccicose simili a ragnatele che intrappolano e uccidono i germi. I neutrofili muoiono nel processo.

Ma i pazienti affetti da lupus e altre malattie ospitano neutrofili anomali che formano troppe ragnatele, ha affermato Kaplan. Il suo team sta indagando se altre difese immunitarie percepiscano erroneamente i detriti risultanti come estranei, innescando una reazione a catena.

"Riteniamo che sia un processo iniziale fondamentale", ha affermato Kaplan. "Stiamo cercando di capire perché accade, perché accade più spesso nelle donne e se possiamo elaborare strategie per fermarlo senza compromettere il nostro modo di difenderci dalle infezioni".

Un'altra caratteristica comune: i pazienti affetti da diverse malattie autoimmuni, soprattutto le donne, spesso soffrono di infarti e ictus in età insolitamente giovane. La ricerca di Kaplan suggerisce che le cosiddette NETS, ovvero trappole extracellulari dei neutrofili, potrebbero essere la causa principale, danneggiando i vasi sanguigni e stimolando l'indurimento delle arterie, tipico delle persone anziane.

Ma i neutrofili non vivono a lungo fuori dal corpo e l'analisi di quelli maturi nel sangue dei pazienti affetti da lupus non mostrerà come sono andati a finire, cosa che i piccoli neutrofili di Kwong potrebbero rivelare.

Analizzare le differenze tra i pazienti

Qualunque sia la causa scatenante, il lupus presenta sintomi e trattamenti incredibilmente vari, che possono rendere asintomatici alcuni pazienti ma non altri.

Ciò suggerisce che "il lupus non è una singola malattia", ha affermato Kaplan. "Ciò che chiamiamo lupus probabilmente comprende molte condizioni diverse che hanno alcuni fattori comuni".

Non è chiaro come classificare il lupus in base al sottotipo. Ma un'altra malattia, l'artrite reumatoide, potrebbe offrire indizi. Forse meglio riconoscibile dalle dita dolorosamente deturpate, l'artrite reumatoide può colpire qualsiasi articolazione e persino alcuni organi, a volte lasciando cicatrici nei polmoni.

Come per il lupus, il trattamento dell'AR è un processo per tentativi ed errori e gli scienziati stanno esplorando diversi fattori sottostanti per spiegarne il motivo. In uno studio, un team internazionale ha utilizzato piccoli campioni di tessuto articolare di pazienti per identificare sei sottotipi infiammatori di AR in base alla distribuzione delle cellule, al loro raggruppamento e alla loro attività.

"Ha cambiato il nostro modo di pensare alla malattia", ha affermato Harris Perlman, primario di reumatologia alla Northwestern University e uno dei coautori. Ora i ricercatori stanno confrontando le cellule del tessuto articolare prima e dopo l'inizio di un nuovo farmaco da parte dei pazienti per vedere se possano aiutare a orientare le scelte terapeutiche, ha affermato.

Vivere con il lupus

Wilson imparò a indossare la protezione solare e un grande cappello all'aperto e a dosare le energie nella speranza di evitare le riacutizzazioni. Quando i suoi figli furono abbastanza grandi per andare a scuola, tornò anche lei, conseguendo lauree che la portarono a lavori di ricerca in laboratorio e di data science, e a una migliore comprensione della sua malattia e dei suoi trattamenti.

Un giorno, il suo reumatologo di allora le chiese se avrebbe potuto rispondere alle domande di alcuni studenti di medicina. Wilson ricorda che molti sapevano "come si presenta il lupus in un libro di testo", ma non la prospettiva del paziente.

"Mi sono reso conto, mio ​​Dio, che devo iniziare a parlarne."

Ecco come si presenta oggi: una sera dello scorso febbraio, Wilson era nervosa ed emozionata all'idea di incontrare finalmente alcuni membri del suo gruppo di supporto online per il lupus. Alla facoltà di medicina dell'UMass Chan, Wilson accolse le due donne e i due uomini con un abbraccio. Raccontarono sintomi e trattamenti, e rammaricati di parenti benintenzionati che li esortavano a dormire di più per combattere la stanchezza da lupus che il riposo non può sconfiggere.

Un mese dopo, Wilson si recò a Washington per un incontro organizzato dalla Lupus Research Alliance, dove esortò scienziati e ricercatori delle aziende farmaceutiche a prestare attenzione ai resoconti dei pazienti sui cambiamenti nella loro vita quotidiana, ad esempio se una nuova terapia aiuta a combattere la nebbia cerebrale.

Gli studi sui farmaci che misurano i sintomi fisici e i marcatori del sangue "coglieranno solo metà della storia", ha affermato. "Se un trattamento mi permette di pensare lucidamente, di impegnarmi nella mia vita, di essere la persona che so di essere al di là di tutto questo, allora è importante quanto ridurre l'infiammazione".

Sebbene il suo medico non le raccomandi ancora trattamenti sperimentali, Wilson ha recentemente aderito al Lupus Landmark Study, che monitorerà campioni biologici di 3.500 pazienti per comprendere meglio le varianti della malattia. Ogni volta che si verifica una riacutizzazione, Wilson si punge il dito per ottenere un campione di sangue da condividere.

"Per me è importante anche essere una voce per i pazienti, perché penso a me stessa e a quanto fossi sola all'inizio", ha detto Wilson. Per molto tempo, "non ho mai voluto parlarne. Soprattutto ai miei figli, volevo che sapessero che sarei stata bene. E così ti trucchi, ti metti il ​​rossetto, ti metti le tre tonalità di correttore per gli occhi e vai avanti".

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