Nadir görülen bir metabolik hastalığın CRISPR ile tedavi edilmesiyle ilk kez başarıya ulaşan bebek binlerce hastaya umut oldu.

KJ'ye doğumundan kısa bir süre sonra çok nadir görülen ve ciddi bir hastalık teşhisi kondu. Ebeveynleri, onda her 1,3 milyon kişiden birinde görülen bir sorun olan karbamoil fosfat sentaz (CPS1) eksikliği olduğunu duymuşlardı. Eksikliği, proteinleri işlerken üretilen fazla amonyağı ortadan kaldıran bir vücut süreci olan üre döngüsünü bozar. Normalde vücudumuz amonyağı üreye dönüştürür ve idrar yoluyla da bu üreyi dışarı atarız, ancak KJ'nin karaciğerinde bu dönüşüm için gerekli olan bir enzim eksikti. Amonyak biriktiğinde geri dönüşümsüz nörolojik hasara yol açan nöbetlere ve çocukların %50'sinde ölüme neden olabilir. Bazı durumlarda hastalık karaciğer nakli ile tedavi edilebiliyor ancak çoğu zaman bebekler çok küçük oluyor veya ameliyattan önce zaten hasar görmüş oluyorlar.

KJ doğuştan şanssızdı ama sonradan şanslı oldu. Hayatının ilk altı ayını amonyak zehirlenmesinden korunmak için kısıtlayıcı bir diyetle hastanede geçiren adam, bu yılın şubat ayında hayatını değiştiren tedavinin ilk dozunu aldı. Philadelphia Çocuk Hastanesi'ndeki bir ekip, teşhisten şefkatli kullanım ve uygulama için düzenleyici onaya kadar sadece altı ay süren, acil durumlarda kullanılabilecek kişiselleştirilmiş bir gen tedavisi geliştirdi. İlaç, KJ'nin DNA'sını hassas bir şekilde değiştirerek onu hasta eden mutasyonu düzeltiyordu. Birkaç ay sonra, bebek sağlıklı bir şekilde evine döndü ve bu başarının sonuçları, Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği'nin yıllık toplantısında New Orleans'ta (ABD) sunuldu ve bugün, Perşembe günü The New England Journal of Medicine'de yayımlandı.

Arızalı genleri onarmak için araştırmacılar, DNA'nın hassas bir şekilde kesilip yapıştırılmasına olanak tanıyan ve özellikle yaşamın talimat kitabındaki harfleri oluşturan kimyasal bazları düzenlemeyi mümkün kılan CRISPR teknolojisini kullandılar . Bu düzenleme sistemiyle, DNA'yı tamamen kesmeden tek harfli hataları (tek bir baz) düzeltebildiler ve bebeğe özel bir terapi yaratabildiler. Tedavi, küçük yağ kapsülleri aracılığıyla karaciğer hücrelerini hedef alarak doğrudan KJ'nin vücuduna iletildi. Bu yağ nanopartikülleri, COVID-19'a karşı haberci RNA aşıları gibi yenilikçi ilaçların vücuda ulaştırılmasında etkili olduklarını kanıtladılar ve daha önce ulaştırılmaması nedeniyle başarısız olan tedavileri mümkün kıldılar.

Bebeğe 7 ve 8 aylıkken iki kez tedavi uygulandı ve doktorlar, yedi haftalık takipten sonra sonuçların ümit verici olduğunu, ancak bunun henüz kısa bir süre olduğunu kabul ettiklerini söyledi. Terapi sayesinde KJ yediği protein miktarını artırabildi ve azotu ortadan kaldırmak ve amonyak seviyesini düşük tutmak için ihtiyaç duyduğu ilaçları azaltabildi.

Çalışma, bu son derece nadir görülen ve benzersiz varyantlara sahip hastalıklardan etkilenen kişilerin hayatlarını kurtarmak için bu tür kişiselleştirilmiş gen düzenleme tedavilerinin hızla geliştirilip uygulanmasının mümkün olduğunu gösteriyor. Yazarlar, bu yaklaşımın karaciğeri etkileyen ve metabolik sorunlara yol açan yüzlerce doğuştan gelen hatayı düzeltmek için kullanılabileceğine inanıyorlar, ancak şu ana kadar yalnızca bir bebekte başarı sağlandı. SMC İspanya'ya konuşan Pompeu Fabra Üniversitesi (UPF) Translasyonel Sentetik Biyoloji araştırma grubu koordinatörü ve profesör Marc Güell, bunun "muazzam bir gösteri" olduğunu belirtiyor ancak "bu düzeltme karaciğerde yapıldı; diğer dokuların gen düzenlemesi şimdilik çok daha zor" uyarısında bulunuyor.

“Gen düzenlemede yıllar süren ilerlemeler ve araştırmacılar ile klinisyenler arasındaki iş birliği bu anı mümkün kıldı ve KJ sadece bir hasta olsa da, her hastanın bireysel ihtiyaçlarına göre uyarlanabilen bir metodolojiden faydalanacak ilk hasta olmasını umuyoruz,” diyor Philadelphia Çocuk Hastanesi'ndeki Kalıtsal Metabolik Bozukluklar için Frontier Gen Terapisi (GTIMD) Programı direktörü ve tedavinin eş baş hekimi Dr. Rebecca Ahrens-Nicklas.

Şimdiye kadar CRISPR gibi gen düzenleme araçları, on binlerce veya yüz binlerce hastayı etkileyen daha yaygın hastalıkları tedavi etmek için kullanıldı; örneğin, şu anda Avrupa ve ABD düzenleyicileri tarafından tedavileri onaylanan iki hastalık: orak hücreli anemi ve beta-talasemi. Ancak kişiselleştirilmiş gen düzenleme tedavileri, dünya çapında milyonlarca insanı etkilemesine rağmen, nadir hastalıklardan muzdarip yalnızca birkaç hastaya fayda sağlıyor.

Bugün sunulan sonuçlar, her ne kadar sadece bir ilk adım olsa da, teknik ve maliyet zorluklarının da ele alınması gerekecek olsa da, bu kişiler için umut vadediyor. Hastaneden yaptığı açıklamada sevincini dile getiren KJ'nin babası Kyle Muldoon için bir umut gerçekleşti: "Çocuk doğduğundan beri tamamen buna daldık ve tüm dünyamız bu küçük çocuk ve hastanede kalışı etrafında dönüyor. Sonunda evde birlikte olduğumuz için çok heyecanlıyız, böylece KJ kardeşleriyle birlikte olabilir ve sonunda rahat bir nefes alabiliriz."