A doença das mil faces mostra como a ciência está lidando com o lado sombrio da imunidade.
Durante seis anos, vários médicos diagnosticaram erroneamente ou ignoraram as erupções cutâneas, o inchaço, a febre e a dor intensa de Ruth Wilson. Ela salvou a própria vida ao implorar por mais um exame em um pronto-socorro que estava prestes a mandá-la para casa, mais uma vez, sem respostas.
O exame de última hora revelou que os rins da mulher de Massachusetts estavam falhando. O culpado? Seu sistema imunológico vinha atacando o próprio corpo o tempo todo e ninguém percebeu.
"Eu só queria que houvesse uma maneira melhor para os pacientes receberem esse diagnóstico sem terem que passar por toda a dor, o descaso e a manipulação psicológica", disse ela.
Wilson tem lúpus, apelidada de doença das mil faces devido à variedade de seus sintomas — e sua jornada oferece um vislumbre do lado sombrio do sistema imunológico. O lúpus é uma das muitas doenças autoimunes que afetam cerca de 50 milhões de americanos e milhões de pessoas em todo o mundo — difícil de tratar, em ascensão e um dos maiores mistérios da medicina.
Agora, com base em descobertas da pesquisa sobre o câncer e da pandemia de COVID-19, os cientistas estão decifrando a biologia por trás dessas doenças debilitantes. Eles estão descobrindo vias que levam a diferentes doenças autoimunes e conexões entre doenças aparentemente não relacionadas – na esperança de atacar as causas, e não apenas os sintomas.
É uma tarefa assustadora. Esse fogo amigo devasta os nervos na esclerose múltipla, inflama as articulações na artrite reumatoide, resseca os olhos e a boca na síndrome de Sjögren, destrói a produção de insulina no diabetes tipo 1, enfraquece os músculos na miosite e na miastenia grave — e, no lúpus, pode causar estragos em todo o corpo.
A lista continua: um novo levantamento dos Institutos Nacionais de Saúde contabilizou 140 doenças autoimunes, muitas delas raras, mas que juntas representam uma das principais causas de doenças crônicas, muitas vezes invisíveis.
“Você parece normal. As pessoas olham para você e não imaginam que você tenha essa doença horrível”, disse Wilson, de 43 anos, que concilia sua doença com o trabalho voluntário para ajudar a educar o público e até mesmo médicos sobre a vida com lúpus.
Embora ainda haja muito a aprender, os avanços recentes levaram alguns especialistas a ousar questionar se, talvez, estejamos cada vez mais próximos de encontrar maneiras de curar ou prevenir pelo menos algumas dessas doenças.
Em dezenas de ensaios clínicos, cientistas estão utilizando algumas das próprias células imunológicas dos pacientes para eliminar as células descontroladas que alimentam o lúpus e uma lista crescente de outras doenças. Essa terapia é chamada de CAR-T e os primeiros resultados com esses "medicamentos vivos" são promissores. O primeiro paciente com lúpus foi tratado na Alemanha em março de 2021 e permanece em remissão sem o uso de medicamentos, disseram os pesquisadores no mês passado.
E um medicamento chamado teplizumab pode retardar o início dos sintomas do diabetes tipo 1 em pessoas predispostas a desenvolver a doença, ganhando tempo antes que precisem de insulina. Citando essa “evidência tentadora”, o novo plano quinquenal do NIH para pesquisa em doenças autoimunes — caso seja financiado — incentiva a busca por janelas de oportunidade semelhantes para intervir em outras doenças em desenvolvimento.
“Este é provavelmente o momento mais empolgante que já vivemos na área de doenças autoimunes”, disse o Dr. Amit Saxena, reumatologista do NYU Langone Health.
trabalho interno
Seu sistema imunológico possui diversas maneiras interligadas de detectar e atacar bactérias, vírus ou outros agentes nocivos. Isso inclui ensinar às células-chave — as células T e as células B produtoras de anticorpos — como distinguir o que é estranho do que é "você".
É um equilíbrio delicado, especialmente considerando que os germes às vezes adaptam características semelhantes às moléculas humanas para confundir e burlar as defesas imunológicas. E embora o sistema imunológico possua mecanismos de proteção internos para conter células com comportamento anormal, as doenças autoimunes se instalam quando o sistema entra em desequilíbrio.
Numerosos genes envolvidos em diferentes funções imunológicas podem tornar as pessoas suscetíveis a doenças autoimunes comuns. Isso significa que, se um membro da família adoecer, outros podem ter um risco aumentado. Esses genes podem incluir variantes que, em tempos remotos, protegiam nossos ancestrais de ameaças antigas, como a Peste Negra, mas que hoje podem resultar em um sistema imunológico hiperativo.
Mas “os genes não são tudo”, disse a Dra. Mariana Kaplan, do Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e da Pele dos NIH.
Estudos mostram que, se um gêmeo idêntico desenvolve uma doença autoimune, não há garantia de que o outro também adoeça. Fatores não genéticos que desencadeiam uma resposta imunológica desempenham um papel importante, como infecções, certos medicamentos, tabagismo e poluentes. No lúpus, até mesmo uma queimadura solar grave é suspeita.
“Em algum momento, ocorre um segundo ou terceiro ataque e o sistema imunológico diz: 'Chega, não consigo lidar com mais nenhum desses insultos'”, disse Kaplan, que dirige a pesquisa sobre autoimunidade sistêmica.
E as mulheres são mais propensas a desenvolver doenças autoimunes do que os homens, talvez devido ao estrogênio ou ao cromossomo X extra. Isso é especialmente evidente no lúpus; as mulheres representam 90% dos casos, frequentemente jovens como Wilson.
Ela começou a ter desmaios e erupções cutâneas por todo o corpo aos 20 anos e se intensificou durante duas gestações. Com os filhos pequenos a tiracolo, consultou diversos médicos devido a febre, inchaço, dores nas articulações e nas costas, até chegar àquela fatídica visita ao pronto-socorro, quando solicitou um exame de urina.
Meses de tratamento exaustivo salvaram seus rins. Mas, mais de uma década depois, essa mulher de Littleton, Massachusetts, ainda convive diariamente com a dor causada pelo lúpus. Fadiga profunda e névoa mental — dificuldade de concentração, memória de curto prazo e realização de múltiplas tarefas — aparecem e desaparecem.
As terapias melhoraram nos últimos anos, passando de altas doses de esteroides e medicamentos que suprimem o sistema imunológico de forma generalizada para opções adicionais que atuam em moléculas específicas. Wilson recebe um tratamento intravenoso mensal direcionado ao lúpus e toma cerca de seis medicamentos diários para acalmar seu sistema imunológico hiperativo e os sintomas relacionados.
Pior ainda são as chamadas crises, quando os sintomas pioram abrupta e acentuadamente. Para Wilson, elas trazem febres altas repentinas, inchaço nas pernas a ponto de não conseguir andar, dores mais intensas e duração de dias a uma semana. Elas afetam seu trabalho em um laboratório médico e o tempo que passa com o marido, o filho adolescente e a filha universitária.
"Não é uma vida ruim, é apenas um dia ruim", ela diz a si mesma para superar o momento.
Kaplan, o cientista do NIH, tem uma explicação biológica para o esforço diário: as mesmas proteínas inflamatórias que causam dores e fadiga durante um resfriado ou gripe circulam continuamente pelo corpo de pacientes com doenças autoimunes sistêmicas como o lúpus.
Investigando as causas principais
“Esses são meus bebês”, disse o Dr. Justin Kwong, pesquisador do laboratório de Kaplan no NIH, enquanto examinava cuidadosamente as células em uma incubadora.
Kwong está realizando algo tão complexo que não é feito em muitos laboratórios: ele está cultivando lotes de neutrófilos, os glóbulos brancos mais comuns do corpo.
São os primeiros a responder, correndo para o local de uma lesão ou infecção, e Kaplan suspeita que estejam entre as primeiras células imunológicas a se descontrolarem e desencadearem certas doenças autoimunes.
Como? Alguns tipos de neutrófilos expelem seu conteúdo interno para formar estruturas pegajosas semelhantes a teias de aranha que aprisionam e matam os germes. Os neutrófilos morrem nesse processo.
Mas pacientes com lúpus e algumas outras doenças apresentam neutrófilos anormais que formam redes em excesso, disse Kaplan. Sua equipe está investigando se outras defesas imunológicas identificam erroneamente os detritos resultantes como corpos estranhos, desencadeando uma reação em cadeia.
“Acreditamos que esse seja um processo inicial fundamental”, disse Kaplan. “Estamos tentando descobrir por que isso acontece, por que acontece com mais frequência em mulheres e se podemos desenvolver estratégias para impedir isso sem prejudicar a forma como nos defendemos de infecções.”
Outra característica comum: pacientes com diversas doenças autoimunes, especialmente mulheres, frequentemente sofrem ataques cardíacos e derrames em idades incomumente jovens. A pesquisa de Kaplan sugere que as chamadas NETS, ou armadilhas extracelulares de neutrófilos, podem ser a chave — danificando os vasos sanguíneos e estimulando o endurecimento das artérias, típico de pessoas mais velhas.
Mas os neutrófilos não sobrevivem por muito tempo fora do corpo, e testar os neutrófilos maduros do sangue de pacientes com lúpus não mostrará como eles se descontrolaram — algo que os neutrófilos jovens de Kwong podem ajudar a mostrar.
Desvendando as diferenças entre os pacientes
Independentemente do que desencadeie, o lúpus apresenta sintomas e tratamentos extremamente variados, que podem manter alguns pacientes assintomáticos, mas não outros.
Isso sugere que “o lúpus não é uma única doença”, disse Kaplan. “O que chamamos de lúpus provavelmente representa muitas condições diferentes que têm alguns fatores em comum.”
A classificação do lúpus em subtipos ainda não está clara. Mas outra doença, a artrite reumatoide, pode oferecer pistas. Talvez mais reconhecida pelas deformidades dolorosas nos dedos, a AR pode atacar qualquer articulação e até mesmo alguns órgãos, às vezes causando cicatrizes nos pulmões.
Assim como no lúpus, o tratamento da artrite reumatoide (AR) é feito por tentativa e erro, e os cientistas estão explorando diferentes fatores subjacentes para explicar o porquê. Em um estudo, uma equipe internacional utilizou pequenas amostras de tecido articular de pacientes para identificar seis subtipos inflamatórios de AR com base em padrões de células, como elas se agrupavam e sua atividade.
“Isso mudou a forma como pensamos sobre a doença”, disse Harris Perlman, chefe de reumatologia da Universidade Northwestern e um dos coautores. Agora, os pesquisadores estão comparando células no tecido articular antes e depois de os pacientes iniciarem um novo medicamento para ver se elas podem ajudar a orientar as escolhas de tratamento, afirmou ele.
Vivendo com lúpus
Wilson aprendeu a usar protetor solar e um chapéu grande ao ar livre e a administrar sua energia na esperança de evitar crises. Quando seus filhos tiveram idade suficiente para ir à escola, ela também voltou a estudar, obtendo diplomas que a levaram a trabalhos de pesquisa em laboratório e ciência de dados — e a uma melhor compreensão de sua própria doença e seus tratamentos.
Certo dia, sua então reumatologista perguntou se ela responderia a algumas perguntas de estudantes de medicina. Wilson lembra que muitos sabiam "como o lúpus se apresenta em um livro didático", mas não da perspectiva do paciente.
"Percebi, meu Deus, preciso começar a falar sobre isso."
Como isso se parece agora: Em uma noite de fevereiro passado, Wilson estava repleta de nervosismo e entusiasmo por finalmente conhecer alguns membros de seu grupo de apoio online para lúpus. Na Faculdade de Medicina UMass Chan, Wilson cumprimentou as duas mulheres e os dois homens com abraços. Eles compartilharam sintomas e tratamentos — e histórias tristes de parentes bem-intencionados que os incentivavam a simplesmente dormir mais para combater a fadiga do lúpus que o repouso não consegue vencer.
Um mês depois, Wilson viajou para Washington para uma reunião organizada pela Lupus Research Alliance, onde incentivou cientistas e pesquisadores de empresas farmacêuticas a darem atenção aos relatos de pacientes sobre mudanças em suas vidas cotidianas, como, por exemplo, se uma nova terapia ajuda a reduzir a névoa mental.
Estudos sobre medicamentos que medem sintomas físicos e marcadores sanguíneos "só mostram metade da história", disse ela. "Se um tratamento me permite pensar com clareza, participar da minha vida, ser a pessoa que sei que sou por baixo de tudo isso, então isso é tão importante quanto reduzir a inflamação."
Embora seu médico ainda não recomende tratamentos experimentais, Wilson recentemente se juntou ao Estudo Marco do Lúpus, que acompanhará amostras biológicas de 3.500 pacientes para melhor compreender as variações da doença. Sempre que uma crise ocorre, Wilson fura o dedo para coletar uma amostra de sangue para compartilhar.
“Para mim, é importante também ser uma voz para os pacientes, porque penso em mim mesma e em como me sentia sozinha no início”, disse Wilson. Por muito tempo, “eu nunca quis falar sobre isso. Principalmente sobre meus filhos, eu queria que eles soubessem que eu ficaria bem. Então você passa maquiagem, batom e três tons de corretivo e segue em frente.”
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