Największy atlas różnorodności genetycznej: 11 milionów liter sprawia, że każda osoba jest wyjątkowa

„Dziś odsłaniamy język, którym Bóg stworzył życie” – powiedział prezydent Stanów Zjednoczonych 25 lat temu w Białym Domu. Demokrata Bill Clinton ogłosił pozyskanie pierwszego szkicu ludzkiego genomu , co stanowi historyczny kamień milowy, który „zrewolucjonizuje” diagnostykę i leczenie praktycznie wszystkich znanych chorób. Ćwierć wieku później naukowcy wciąż próbują zrozumieć ten język, który jest o wiele bardziej złożony, niż wcześniej sądzono.

W najbliższą środę zostanie zaprezentowana największa mapa zmienności człowieka na poziomie genomicznym. Badanie ujawnia nową warstwę różnorodności w kodzie genetycznym, która sprawia, że każda osoba różni się od pozostałych trzy razy bardziej, niż wcześniej sądzono.

Przełom opiera się na badaniu całych genomów 1019 osób z 26 populacji na pięciu kontynentach, co stanowi rekord wszechstronności i różnorodności, ponieważ pierwsze genomy zostały wykonane wyłącznie z DNA białych mieszkańców Zachodu. Drugie badanie odczytało całe genomy 65 osób z niespotykaną dotąd szczegółowością. Oba badania zostały opublikowane dzisiaj w czasopiśmie „Nature” , które stanowi punkt odniesienia dla najlepszych badań naukowych na świecie.

Badania te dostarczają „bezprecedensowego odniesienia do zmienności genetycznej, którą każdy człowiek dziedziczy po rodzicach”, która determinuje nasz wygląd fizyczny, intelekt i osobowość – podsumowuje biolog obliczeniowy Bernardo Rodríguez-Martín , współautor jednego z badań. Dane te stanowią „olbrzymi krok” w diagnostyce i zrozumieniu chorób rzadkich, ale także nowotworów i innych znacznie powszechniejszych schorzeń – podkreśla badacz z Centrum Regulacji Genomowej (CRG) w Barcelonie.

Jeszcze kilka lat temu technologia pozwalała jedynie na odczyt krótkich fragmentów genomu, około 50 liter chemicznych DNA (cały genom składa się z 3 miliardów). Nowe badania wykorzystują technologie sekwencjonowania długiego kodu do analizy „wariantów strukturalnych”, z których każdy składa się z dziesiątek tysięcy liter. W wyniku badań zidentyfikowano 167 000 wariantów strukturalnych, z których połowa była do tej pory całkowicie nieznana. Trzy na pięć z nich są rzadkie, co oznacza, że występują w małych grupach ludzi, a mimo to mogą mieć kluczowe znaczenie dla ich zdrowia.

Każda osoba różni się od drugiej około 25 000 wariantów strukturalnych, co odpowiada około 7,5 miliona liter chemicznych DNA. To trzykrotnie więcej niż dotychczas znana zmienność, która obejmowała jedynie krótkie sekwencje – na przykład jedno A za jedno C. W sumie istnieje co najmniej 11 milionów liter chemicznych, które czynią każdą osobę genetycznie unikalną.

Zmiana pojedynczej litery w pełnej sekwencji genomu jest częstą przyczyną tysięcy znanych rzadkich chorób, które dotykają miliony ludzi na całym świecie. Rodríguez-Marín uważa, że badanie zmienności strukturalnej między poszczególnymi osobami może ujawnić ukryte przyczyny innych rzadkich chorób. Jego zespół opracował nowe narzędzie do badania przesiewowego dziesiątek tysięcy wariantów specyficznych dla pacjenta i zawężenia liczby możliwych przyczyn do około 200, co ułatwia diagnozę. Tego typu analiza jest już stosowana w szpitalu Sant Joan de Déu w Barcelonie.

Nasz genom jest usiany szalenie powtarzalnymi sekwencjami, które stanowią nawet 60% całego kodu genetycznego. Winowajcami są tak zwane „skokowe geny”, które kopiują się w kółko, czasami tysiące razy, niczym wirusy, które nigdy nie opuszczają genomu. Nowe badanie ujawnia, że niektóre z tych fragmentów, znane jako L1, są zdolne do regulowania funkcji genów dla własnej korzyści. „Tysiące kopii tych elementów znaleziono w guzach jelita grubego, płuc i przełyku” – wyjaśnia Rodríguez-Marín. Niektóre z tych skoków mogą dezaktywować niezbędne geny, aby stłumić rozwój raka w organizmie. Jeszcze kilka lat temu te powtarzalne fragmenty DNA uważano za mało interesujące.

Drugie badanie, prowadzone przez naukowców z Europejskiego Laboratorium Biologii Molekularnej w Niemczech, umożliwiło odczytanie praktycznie kompletnych genomów 65 osób z niespotykaną dotąd szczegółowością. Oznacza to, że odczytano 99% kodu genetycznego każdego uczestnika, ale także, że wypełniono 92% wszystkich „luk”, które pozostały do odczytania, podkreśla Jan Korbel , współautor badania. „Większość uzyskanych do tej pory ludzkich genomów miała puste przestrzenie, ponieważ ich sekwencja genetyczna nie mogła zostać odczytana ze względu na fakt, że zawierały wiele powtarzających się sekwencji, złożoność strukturalną i ograniczenia technologiczne” – dodaje. Jednym z kamieni milowych tego badania było odczytanie centromerów, czyli szyjki łączącej dwie części 23 ludzkich chromosomów, gdzie błędy mogą wywołać choroby autoimmunologiczne i raka.

Badania opublikowane w tę środę, podpisane przez około 100 naukowców z siedmiu krajów, są również kluczowe dla projektu ludzkiego pangenomu, promowanego przez Narodowe Instytuty Zdrowia w Stanach Zjednoczonych, mającego na celu podsumowanie całej zmienności genetycznej człowieka. Projekt obejmuje obecnie genomy 200 osób z różnych środowisk.

Biolog Bárbara Hernando z Narodowego Centrum Badań nad Rakiem chwali oba badania, zwłaszcza za ich potencjalne zastosowanie w zrozumieniu raka. Tego typu dziedziczne warianty strukturalne „przyczyniają się do 6% przypadków niektórych guzów litych u dzieci, dlatego mają kluczowe znaczenie” – podkreśla. „Co więcej, mamy wiele przypadków nowotworów dziedzicznych o nieznanej przyczynie. Możliwe, że wiele z nich jest spowodowanych tego typu wariantami, których technologie krótkiego sekwencjonowania, wciąż powszechne w praktyce klinicznej, nie są w stanie wykryć” – podkreśla. Tę samą technologię można wykorzystać do badania spontanicznych mutacji pojawiających się w ciągu życia, takich jak aberracje genomiczne , które wzmacniają rozwój najbardziej agresywnych nowotworów .

Badaczka podkreśla również znaczenie włączenia bardziej zróżnicowanych populacji. „Pochodzenie etniczne ma kluczowe znaczenie dla podatności na raka i rokowania. Na przykład osoby pochodzenia afrykańskiego mają tendencję do występowania znacznie bardziej agresywnych nowotworów prostaty z powodu odziedziczonych wariantów genetycznych. Włączenie analizy tych wariantów strukturalnych do praktyki klinicznej może znacząco usprawnić leczenie raka, zwłaszcza w populacjach spoza Europy, którym dotychczas poświęcano niewiele uwagi” – dodaje.

Álvaro Rada z Instytutu Biomedycyny i Biotechnologii w Kantabrii podkreśla ogromne znaczenie tej nowej reinterpretacji ludzkiego genomu. „Do tej pory nie dysponowaliśmy kompletnym katalogiem wariantów strukturalnych, który pozwoliłby nam określić, jak zróżnicowany jest ludzki genom. Ogromnym postępem w tej pracy jest dostarczenie repertuaru tych wariantów w różnych populacjach, co pomoże nam zrozumieć, czy u pacjenta występuje wariant patologiczny, czy nie” – podkreśla. Rada szczegółowo opisuje ogromny wpływ tej technologii. „Ta nowa mapa będzie niezbędna do lepszego zrozumienia ryzyka genetycznego zachorowania na którąkolwiek z wielu chorób niezakaźnych, takich jak choroby układu krążenia, cukrzyca, otyłość czy choroba Alzheimera”.

Rodríguez-Marín miał 12 lat, gdy Clinton ogłosił pierwszy szkic ludzkiego genomu i jest teraz znacznie bardziej świadomy rosnącej złożoności, z którą się mierzy. „Zgadzam się, że genom jest językiem życia, chociaż jako naukowiec uważam, że nie ma dowodów na to, że został on napisany przez Boga Stwórcę” – wyjaśnia. „Z drugiej strony, to bardzo antropocentryczne twierdzenie, że dekodując ludzki genom, zrozumiemy język życia. Każdy gatunek ma swój własny genom, będący wynikiem darwinowskiej ewolucji ”.