Alzheimer, hier zijn de nieuwe eiwitten die de ziekte voorkomen

Wanneer eiwitten onder stress komen te staan, verliezen ze hun capaciteit en verminderen de cellen hun functionaliteit. In dit geval hebben we het over het eiwit TDP-43, waarvan de ophoping in de vorm van aggregaten verband houdt met neuronale dood en een marker is voor amyotrofische laterale sclerose (ALS), de ziekte van Alzheimer en frontotemporale dementie (FTDL). Wanneer het lichaam gezond is, heeft het een beschermingsmechanisme gevonden, namelijk sumoylatie, dat de aggregatie van TDP-43 voorkomt. In een onderzoek dat onlangs werd gepubliceerd in Science Advances hebben Serena Carra, hoogleraar aan de afdeling Biomedische, Metabole en Neurowetenschappen van Unimore, en het onderzoeksteam van de Universiteit van Modena en Reggio Emilia het mechanisme ontdekt dat de sumoylering van TDP-43 activeert. Daarmee hebben ze concrete fundamenten gelegd voor het bestuderen van nieuwe therapeutische doelen in de nabije toekomst.

Wat is het TDP-43-eiwit?

Het TDP-43-eiwit bindt talrijke RNA's en reguleert hun functionaliteit. Aan de andere kant stabiliseert RNA het TDP-43-eiwit en voorkomt het de aggregatie ervan, wat het verlies van functionaliteit veroorzaakt. Onder stressomstandigheden kan TDP-43 zich echter niet efficiënt aan RNA binden en wordt het kwetsbaar. Daarom activeert de cel een beschermingsmechanisme: sumoylatie. Dat wil zeggen dat de cel SUMO-tags (met name SUMO2/3) op het TDP-43-eiwit aanvalt.

Er is een specifiek enzym dat deze functie vervult, en dat is geïdentificeerd door de onderzoeksgroep van professor Carra: het PIAS4. Het fungeert als een soort bewaker die de weerloze TDP-43-moleculen beschermt en door middel van sommatie hun oplosbaarheid in gevaarlijke omstandigheden handhaaft.

Bij mensen met sporadische en familiale vormen van ALS en frontotemporale dementie slaagt de PIAS4-poortwachter er niet in om de bedreigde TDP-43-moleculen te beschermen en raakt dit beschermingsmechanisme defect. Toekomstige studies zullen onderzoeken of dit mechanisme ook gewijzigd is bij de 50% van de Alzheimerpatiënten die zich presenteren met TDP-43-aggregaten.

Mechanisme van sumoylatie onthuld

Volgens Carra zijn “de belangrijkste functies van TDP-43, de aanwezigheid ervan in aggregaten in de cellen van patiënten met ALS en frontotemporale dementie, evenals de schadelijke effecten van de aggregatie ervan, al ongeveer 20 jaar bekend”. En hij vervolgt: “Echter, niemand had het belang van het sumoyleringsmechanisme en de beschermende rol ervan voor het TDP-43-eiwit volledig begrepen. In 2019 realiseerden we ons dat dit mechanisme achteloos over het hoofd was gezien en openden we een nieuwe onderzoekslijn.” De wetenschapper benadrukt: “Vandaag hebben we aangetoond dat sumoylatie het TDP-43-eiwit stabiel houdt en in staat is om de aggregatie ervan onder stressomstandigheden te voorkomen, waardoor de functies die nodig zijn voor het cellulaire leven behouden blijven. Dit beschermingsmechanisme geldt niet voor alle TDP-43-moleculen, maar alleen voor die moleculen die door stress in een gevaarlijke situatie verkeren en niet goed aan hun 'levenspartner', RNA, kunnen binden. Toekomstige studies zullen moeten uitwijzen of nieuwe farmacologische benaderingen die gericht zijn op het verbeteren van de activiteit van de TDP-43-poortwachter, PIAS4, en van dit beschermingsmechanisme, sumylering, in staat zullen zijn om de TDP-43-aggregatie bij patiënten met ALS en frontotemporale dementie tegen te gaan.

Het onderzoek

Carra kon onderzoek doen naar de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie dankzij de bijdrage van drie organisaties die zich inzetten voor de ondersteuning van onderzoek: de Mid-Career Grant, gefinancierd door Fondazione Armenise Harvard en Airalzh Onlus in 2022-23, gereserveerd voor onderzoekers die halverwege hun carrière zijn met als doel hun onderzoek voort te zetten in een kritieke fase van hun professionele pad, en verschillende subsidies die sinds 2014 worden ondersteund door Fondazione AriSLA, via haar jaarlijkse oproepen tot het indienen van voorstellen gericht op de financiering van innovatieve onderzoeksprojecten op het gebied van ALS, geselecteerd na een strenge wetenschappelijke evaluatie.

"Om goed onderzoek te doen en solide en concrete resultaten te verkrijgen, zijn toewijding, kritisch denken en vooruitziende blik nodig - concludeert Carra -. De resultaten van deze studie beginnen bij een intuïtie die meer dan 5 jaar geleden is geboren, maar het vermogen om het belang ervan te erkennen, is gebaseerd op ervaring. Het is alleen dankzij vele jaren van studie naar de mechanismen van kwaliteitscontrole van neuronale cellen en hoe ze reageren op stressomstandigheden dat het mogelijk was om een ​​intuïtie om te zetten in een wetenschappelijk resultaat dat ons helpt beter te begrijpen waarom TDP-43 aggregeert en op basis waarvan we nieuwe farmacologische benaderingen kunnen ontwerpen".