L'énigme de la maladie ultra-rare qui abonde en Espagne

Un jour de 2017, Sergio Montañés s'est retrouvé à court d'énergie alors qu'il traversait la rue. J'étais sur le point d'accélérer le pas, car une voiture arrivait et ne voulait pas s'arrêter. « J’ai réalisé que je ne pouvais pas courir, que quelque chose n’allait pas », se souvient-il.

À partir de ce jour, Sergio a progressivement perdu ses forces. Il lui était difficile de monter un escalier, alors qu'auparavant il pouvait monter jusqu'au quatrième étage deux par deux ; Son travail de dessinateur industriel devenait de plus en plus compliqué, notamment en raison des visites sur les chantiers, et il avait même besoin d'aide pour se lever de sa chaise ou était incapable de se lever seul du sol. Aujourd’hui, à 44 ans, il a même du mal à respirer.

Sofía Bermúdez, une infirmière de 48 ans de l'hôpital La Fe de Valence, a vécu quelque chose de très similaire. Le travail devenait de plus en plus épuisant chaque jour, jusqu’à ce qu’elle doive abandonner les soins directs aux patients. Les choses que la plupart des gens font sans réfléchir, comme tenir un parapluie, lui demandaient « un effort incroyable » qui la laissait épuisée.

Sergio et Sofia souffrent d'une maladie ultra-rare qui touche une personne sur un million, appelée déficit en tyrosine kinase 2 (TK2d). Il n’existe que 250 cas connus de la maladie dans le monde. L'Espagne est le pays où le nombre de cas diagnostiqués est le plus élevé : environ 60.

L’une des caractéristiques les plus caractéristiques des personnes atteintes est que leurs yeux sont toujours à moitié fermés. Même les muscles qui soulèvent ses paupières sont épuisés. La maladie affecte tous les muscles squelettiques du corps, limite la mobilité et provoque une insuffisance respiratoire pouvant être mortelle. La cause est une protéine qui empêche le bon fonctionnement des mitochondries , organites à l'intérieur des cellules qui sont responsables de la production d'énergie.

Contrairement à de nombreuses maladies rares, celle-ci a un traitement, mais des patients comme Sofia et Sergio ne pourraient pas le suivre. L' Agence européenne des médicaments envisage d'approuver un traitement oral qui a prouvé son efficacité : les nucléosides. Si elle est approuvée, elle ne sera disponible que pour les enfants de moins de 12 ans, car c'est la population dans laquelle la maladie se manifeste le plus intensément, mettant en danger la vie de nombreux patients.

« Il y a aussi des adultes qui souffrent de cette maladie et qui finissent par en mourir », prévient la neurologue Cristina Domínguez. Cette médecin de León, âgée de 45 ans, a lancé un essai clinique pionnier dans son hôpital 12 de Octubre de Madrid , qui est un hôpital de référence pour TK2d, pour démontrer que les nucléosides améliorent également la qualité de vie des patients adultes. Grâce à cette initiative, Montañés et Bermúdez ont commencé à prendre un médicament qui leur serait autrement interdit.

« La thymidine kinase 2 est une protéine qui participe à la génération de certains des précurseurs de l’ADN mitochondrial, des molécules appelées nucléotides pyrimidiques », explique Domínguez. « En n’ayant pas suffisamment de ces types de nucléotides, qui sont comme les briques pour construire l’ADN, la cellule ne possède pas l’ADN mitochondrial nécessaire pour générer l’énergie cellulaire. « La conséquence finale est que le muscle squelettique n’est pas en mesure de remplir sa fonction normalement », a-t-il ajouté.

En avril 2024, l’étude du génome de 53 patients dans sept hôpitaux espagnols a permis d’expliquer une partie de l’énigme de la raison pour laquelle cette maladie est plus fréquente dans notre pays. Les chercheurs ont détecté deux variantes génétiques qui augmentent jusqu'à 80 fois le risque de développer le TK2d chez les patients espagnols par rapport aux patients d'autres pays. L’un d’entre eux, p.Thr108Met, est plus fréquent chez les habitants de Galice. Les deux variantes sont également présentes, dans une moindre mesure, chez les personnes originaires d’Amérique latine. La mutation galicienne est apparue il y a environ 425 ans. L'autre en fait environ 2 300. Les deux sont devenus plus fréquents en raison de la consanguinité, souligne le travail , auquel ont participé Domínguez, le généticien Francisco Ceballos, du groupe de recherche du réseau des maladies rares, et d'autres scientifiques. L'autre raison pour laquelle il y a plus de patients ici est que l'Espagne est une référence dans le diagnostic, l'étude et le traitement de la maladie, explique Domínguez.

L'une des personnes qui a fait le plus pour les patients atteints de cette maladie s'appelle José Luis Martínez et il est le père d'un garçon né avec la maladie. Grâce à ses efforts, il a réussi à réunir 120 000 euros pour que les scientifiques de l'Université de Columbia aux États-Unis puissent créer une souris transgénique comme modèle de la maladie, comme l'a rapporté EL PAÍS en 2019 . Les souris mortes après 10 jours sans traitement ont survécu plusieurs semaines grâce aux nucléosides, qui ont restauré l'ADN mitochondrial dans leurs cellules.

Les nucléosides sont un composant essentiel de l'organisme, mais aussi un réactif de laboratoire utilisé dans le monde entier et qui peut être acheté en ligne. Certaines familles l'ont acquis ainsi pour le donner à leurs enfants. L’amélioration était évidente. Ces familles, en collaboration avec des médecins de plusieurs hôpitaux espagnols, dont Domínguez, ont réussi à obtenir de l' Agence espagnole des médicaments l'approbation de ce traitement improvisé comme usage compassionnel. Le problème est survenu lorsque les nucléosides achetés en Chine ont commencé à montrer des effets secondaires dangereux, probablement dus à des impuretés, explique le neurologue.

Dans le même temps, une petite société pharmaceutique appelée Modis a acheté les brevets originaux des chercheurs et a commencé à développer le traitement en tant que médicament. En 2019, cette société a été acquise par Zogenix pour 400 millions de dollars, en partie en raison de l’intérêt potentiel pour le traitement. Et en 2022, la société belge UCB a acquis Zogenix pour 1,9 milliard de dollars. Cette société est celle qui réalise actuellement le développement des nucléosides.

Pour garantir que le plus grand nombre possible de patients puissent recevoir le traitement, y compris les adultes, Domínguez a promu l'essai clinique le 12 octobre. L'entreprise fournit le médicament gratuitement dans l'espoir que son efficacité sera démontrée et que le nombre de personnes qui pourraient prendre ce médicament, dont le prix reste à déterminer, augmentera. Les résultats de l’essai sont attendus d’ici un an. Avec eux, il serait possible de demander une prolongation de la licence ou un usage compassionnel afin que tous les patients diagnostiqués puissent avoir accès au médicament, quel que soit leur âge.

Sofia et Sergio ont commencé à prendre des nucléosides il y a quelques semaines et ils commencent déjà à ressentir une certaine amélioration. « Maintenant, j’ai besoin d’aide pour m’habiller ou mettre mes chaussures. J'ai peur de sortir. Ce que j’espère avec ce médicament, c’est pouvoir faire mes activités quotidiennes. «Je suis heureuse d'aller un peu mieux», avoue l'infirmière.