Ultra nadir görülen bir nörolojik hastalığa neden olan genetik mutasyonlar, farelerde DNA düzenlemesiyle düzeltiliyor.

ABD'li bir bilim insanları ekibi, farelerin beyinlerine doğrudan uygulanan gelişmiş bir gen düzenleme tekniği kullanarak, ultra nadir görülen bir nörolojik hastalık olan çocukluk çağı alternatif hemiplejisine (AIH) neden olan genetik mutasyonları başarıyla düzeltti .

Cell dergisinde yayımlanan araştırmanın sonuçları, doğumdan kısa bir süre sonra uygulanan tek bir enjeksiyonun , tedavi edilen hayvanların şiddetli semptomlarını tersine çevirebildiğini, motor ve bilişsel işlevlerini iyileştirebildiğini ve yaşam beklentilerini iki katına çıkarabildiğini gösteriyor.

Jackson Laboratuvarı (JAX), MIT ve Harvard'a bağlı Broad Enstitüsü ve kâr amacı gütmeyen kuruluş RARE Hope'un iş birliğinin sonucu olan çalışma, daha önce tedavi edilemez olduğu düşünülen nörolojik hastalıklar için gen terapilerine yönelik araştırmalarda bir dönüm noktasını temsil ediyor.

Araştırmacılar, CRISPR gibi daha iyi bilinen tekniklerde olduğu gibi, çift sarmalı kesmeye gerek kalmadan, DNA'nın tek tek harflerinin yüksek hassasiyetle değiştirilmesine olanak tanıyan birincil düzenleme adı verilen bir gen düzenleme teknolojisi kullandılar.

Çocukluk çağı alternatif hemiplejisi, yaşamın ilk birkaç yılında ortaya çıkan ve dakikalardan günlere kadar sürebilen tekrarlayan felç ataklarıyla karakterize ciddi bir nörolojik hastalıktır . Bu ataklara nöbetler, distoni (kas sertliği), gelişimsel gecikmeler ve bilişsel eksiklikler de eşlik edebilir.

Ağır vakalarda ani ölüme yol açabilir. Şu anda bu hastalığın bir tedavisi yoktur ve mevcut tedaviler semptomları kontrol altına almada sınırlı bir etkiye sahiptir.

Vakaların çoğu, nöronların düzgün çalışması için gerekli bir proteini kodlayan ATP1A3 genindeki mutasyonlarla ilişkilidir. Bu mutasyonlar, beyin hücrelerindeki iyonik dengeyi değiştirerek açıklanan semptomları tetikler. Beyin hücrelerine zarar vermeden genetik olarak değişiklik yapmanın zorluğu nedeniyle, bu geni etkili bir şekilde düzeltmek yıllardır bilimsel bir zorluk olarak kabul edilmektedir.

Bu çalışmada araştırmacılar, AIH hastalarında en sık görülen dört varyant da dahil olmak üzere ATP1A3 genindeki beş farklı mutasyonu aynı anda düzeltebilecek bir müdahale tasarlamayı amaçladılar. Bu strateji, genellikle tek bir spesifik mutasyona odaklanan gen düzenleme alanındaki çoğu terapötik araştırmadan önemli bir fark yaratıyor.

Ekip, tekniği AIH hastalarından alınan kültürlenmiş insan hücrelerinde test ederek başladı. Kalite düzenlemesi, tedavi edilen hücrelerin %90'ına kadarını düzelterek oldukça etkili olduğunu kanıtladı. Ardından deneyi, insanlardakine eşdeğer mutasyonlara sahip olacak şekilde genetiği değiştirilmiş farelere taşıdılar.

Düzenleme sistemini hayvanların beyinlerine yerleştirmek için, gen terapisi denemelerinde yaygın olarak kullanılan zararsız bir viral vektör olan AAV9 (adeno-ilişkili virüs tip 9) kullanıldı. Enjeksiyon, doğumdan kısa bir süre sonra doğrudan beyne uygulandı ve bu sayede, semptomların başlamasından önce, gelişimin erken bir aşamasında yüksek sayıda nörona ulaşılabildi.

Sonuçlar çarpıcıydı: Tedavi edilmeyen farelerde şiddetli nöbetler, hareket bozuklukları gelişti ve erken öldüler. Buna karşılık, tedavi gören farelerde semptomlarda belirgin bir azalma veya kaybolma, ATP1A3 protein fonksiyonunda önemli bir iyileşme görüldü ve kontrol grubuna kıyasla hayatta kalma oranları iki kattan fazla arttı. Motor ve bilişsel performanslarında da önemli iyileşmeler kaydedildi.

Jackson Laboratuvarı'ndan sinirbilimci Markus Terrey, keşfin değerini şöyle vurguladı: "Beş yıl önce insanlar, canlı bir organizmanın beynine girip DNA'yı düzeltmenin bilim kurgu olduğunu düşünürdü. Bugün, bunun mümkün olduğunu biliyoruz." Çalışmanın öne çıkan noktalarından birinin genetik düzeltmenin kalıcılığı olduğunu da sözlerine ekledi: "İçeri girip mutasyonu düzeltebilir ve hücrelerin ömürleri boyunca düzeltilmiş halde kalmasını sağlayabilirsiniz."

Ekibin bir sonraki hedeflerinden biri, bu tekniğin hastalığın ileri evrelerinde, yani belirtiler ortaya çıktıktan sonra uygulanıp uygulanamayacağını değerlendirmek. JAX Nadir Hastalıklar Merkezi Direktörü Cathleen Lutz, "Eğer o noktada faydalarını gösterebilirsek, bu yeni bir seviye, büyük bir adım olur," dedi.

Broad Enstitüsü bilim insanı ve birincil düzenleme tekniğinin orijinal yaratıcısı David Liu, çalışmanın genetik tıp üzerindeki etkisini şöyle vurguladı: "Bu çalışma, birincil düzenleme için önemli bir dönüm noktası ve ekibimizin terapötik gen düzenleme alanındaki en heyecan verici örneklerinden biri. Uzun zamandır tedavi edilemez olduğu düşünülen birçok nörolojik bozukluğun altında yatan genetik nedenlerin bir gün onarılmasına kapı açıyor."

Sonuçlar henüz klinik öncesi bir hayvan modelinden elde edilmiş olsa da, bu çığır açıcı gelişme, yüksek hassasiyetli gen düzenlemesinin insanlarda kalıtsal nörolojik hastalıkların tedavisinde uygulanabilir bir alternatif olabileceği beklentilerini güçlendiriyor.

*Bu içerik EFE'den alınan bilgiler ışığında yapay zeka yardımıyla yeniden yazıldı ve gazeteci ve bir editör tarafından incelendi.