Болезнь 1000 лиц показывает, как наука борется с темной стороной иммунитета
Шесть лет подряд врачи ставили Рут Уилсон неправильный диагноз или игнорировали её сыпь, отёки, лихорадку и сильную боль. Она спасла себе жизнь, умоляя провести ещё один анализ в отделении неотложной помощи, которое собиралось отправить её домой снова без результатов.
Этот отчаянный тест выявил у женщины из Массачусетса почечную недостаточность. Виновником? Её иммунная система всё это время атаковала её собственный организм, и никто не смог это обнаружить.
«Мне просто хотелось бы, чтобы существовал лучший способ, с помощью которого пациенты могли бы получить этот диагноз, не сталкиваясь со всей этой болью, пренебрежением и газлайтингом», — сказала она.
У Уилсон волчанка, которую за разнообразие симптомов прозвали «болезнью тысячи лиц», и её история болезни даёт представление о тёмной стороне иммунной системы. Волчанка — одно из самых опасных аутоиммунных заболеваний, поражающих до 50 миллионов американцев и миллионы людей по всему миру. Она трудно поддаётся лечению, её заболеваемость растёт, и она остаётся одной из самых больших загадок медицины.
Теперь, опираясь на открытия, полученные в ходе исследований рака и пандемии COVID-19, учёные расшифровывают биологические механизмы, лежащие в основе этих изнуряющих болезней. Они выявляют пути, ведущие к различным аутоиммунным заболеваниям, и связи между, казалось бы, не связанными между собой, в надежде бороться с причинами, а не только с симптомами.
Это непростая задача. Этот «дружественный огонь» разрушает нервы при рассеянном склерозе, воспаляет суставы при ревматоидном артрите, сушит глаза и рот при болезни Шегрена, подавляет выработку инсулина при диабете 1-го типа, ослабляет мышцы при миозите и миастении гравис, а при волчанке может вызвать разрушение всего организма.
Список можно продолжать: согласно новому подсчету Национальных институтов здравоохранения, существует 140 аутоиммунных заболеваний, многие из которых редки, но в целом являются основной причиной хронических заболеваний, которые часто остаются незамеченными.
«Вы выглядите нормально. Люди видят вас и не думают, что у вас эта ужасная болезнь», — сказала 43-летняя Уилсон, которая совмещает свою болезнь с волчанкой, помогая информировать общественность и даже врачей о жизни с волчанкой.
Хотя предстоит еще многому научиться, недавние успехи заставили некоторых специалистов задуматься: возможно, способы лечения или профилактики хотя бы некоторых из этих заболеваний становятся ближе?
В десятках клинических испытаний учёные используют часть собственных иммунных клеток пациентов для уничтожения патологических клеток, способствующих развитию волчанки и всё большего числа других заболеваний. Это называется CAR-T-терапией, и первые результаты применения этих «живых препаратов» обнадёживают. Первый пациент с волчанкой прошёл лечение в Германии в марте 2021 года и, по словам исследователей, находится в стадии ремиссии без применения лекарств.
Препарат теплизумаб может отсрочить начало симптомов диабета 1-го типа у людей, которым суждено заболеть, выигрывая время до того, как им понадобится инсулин. Ссылаясь на эти «заманчивые доказательства», новый пятилетний план Национальных институтов здравоохранения (NIH) по аутоиммунным исследованиям — если он будет профинансирован — призывает использовать аналогичные возможности для вмешательства при других развивающихся заболеваниях.
«Возможно, сейчас самое захватывающее время в истории аутоиммунных заболеваний», — сказал доктор Амит Саксена, ревматолог из больницы NYU Langone Health.
Внутренняя работа
Ваша иммунная система обладает множеством пересекающихся механизмов обнаружения и атаки бактерий, вирусов и других вредоносных агентов. Это включает в себя обучение ключевых «солдат» — Т-клеток и В-клеток, вырабатывающих антитела, — отличать чужое от своего.
Это сложная задача, особенно учитывая, что микробы иногда адаптируют особенности, схожие с человеческими молекулами, чтобы сбивать с толку и обходить иммунную защиту. И хотя у иммунной системы есть встроенные механизмы защиты, блокирующие любые клетки, ведущие себя неподобающим образом, аутоиммунные заболевания возникают, когда система выходит из строя.
Многочисленные гены, участвующие в различных функциях иммунной системы, могут делать людей восприимчивыми к распространённым аутоиммунным заболеваниям. Это означает, что если один член семьи болен, другие могут подвергаться повышенному риску. Такие гены могут включать варианты, которые когда-то защищали наших предков от давних угроз, включая Чёрную смерть, но сегодня могут приводить к гиперактивности иммунной системы.
Но «гены — это еще не все», — считает доктор Мариана Каплан из Национального института артрита, опорно-двигательного аппарата и кожных заболеваний Национальных институтов здравоохранения.
Исследования показывают, что если у одного из однояйцевых близнецов развивается аутоиммунное заболевание, то не факт, что другой заболеет. Негенетические факторы, запускающие иммунный ответ, играют важную роль, например, инфекции, некоторые лекарства, курение, загрязняющие вещества. При волчанке даже сильный солнечный ожог может быть признаком заболевания.
«В какой-то момент происходит второй или третий удар, и иммунная система говорит: «Всё, я больше не могу справляться с этими атаками»», — говорит Каплан, который руководит исследованиями системного аутоиммунитета.
Женщины подвержены аутоиммунным заболеваниям чаще, чем мужчины, возможно, из-за эстрогена или дополнительной Х-хромосомы. Это особенно заметно при волчанке: 90% случаев приходится на женщин, часто молодых, как, например, Уилсон.
Обмороки и сыпь по всему телу начались у неё в возрасте двадцати с небольшим лет и усилились после двух беременностей. Вместе с детьми она обращалась к врачам по разным причинам: лихорадка, отёки, боли в суставах и спине, пока однажды она не попала в отделение неотложной помощи, где попросила сдать анализ мочи.
Месяцы изнурительного лечения спасли ей почки. Но спустя более десяти лет женщина из Литтлтона, штат Массачусетс, всё ещё страдает от ежедневных болей, вызванных волчанкой. Сильная усталость и затуманенность сознания — трудности с концентрацией внимания, кратковременным запоминанием и многозадачностью — то усиливаются, то ослабевают.
В последние годы методы лечения значительно усовершенствовались: от высокодозных стероидов и препаратов, подавляющих иммунную систему, до дополнительных препаратов, воздействующих на конкретные молекулы. Уилсон ежемесячно получает внутривенное лечение волчанки и принимает около шести лекарств в день, чтобы успокоить свою гиперактивную иммунную систему и облегчить связанные с ней симптомы.
Хуже всего так называемые обострения, когда симптомы резко и заметно ухудшаются. У Уилсон они сопровождаются резким повышением температуры, отёком ног, из-за которого невозможно ходить, и сильной болью, которая длится от нескольких дней до недели. Они негативно сказываются на её работе в медицинской лаборатории и времени, проведённом с мужем, сыном-подростком и дочерью-студенткой.
«Это не плохая жизнь, это просто плохой день», — говорит она себе, чтобы пережить это.
Ученый из Национальных институтов здравоохранения Каплан нашел биологическое объяснение ежедневной усталости: те же самые воспалительные белки, которые вызывают боли и усталость во время простуды или гриппа, постоянно циркулируют в организме пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, такими как волчанка.
Поиск первопричин
«Это мои дети», — сказал доктор Джастин Квонг, научный сотрудник лаборатории Каплана в Национальном институте здравоохранения, внимательно изучая клетки в инкубаторе.
Квонг выполняет нечто настолько сложное, что это не делается во многих лабораториях: он выращивает партии нейтрофилов, самых распространенных белых кровяных клеток организма.
Они первыми реагируют на место травмы или инфекции, и Каплан подозревает, что они являются одними из первых иммунных клеток, которые выходят из-под контроля и вызывают определенные аутоиммунные заболевания.
Как? Некоторые виды нейтрофилов выбрасывают свои внутренности, образуя липкие, похожие на паутину структуры, которые задерживают и убивают микробы. При этом нейтрофилы погибают.
Однако у пациентов с волчанкой и некоторыми другими заболеваниями обнаруживаются аномальные нейтрофилы, которые образуют слишком много паутин, сказала Каплан. Её команда исследует, могут ли другие механизмы иммунной защиты ошибочно воспринимать образующиеся остатки как чужеродные, запуская цепную реакцию.
«Мы считаем, что это фундаментальный начальный процесс», — сказал Каплан. «Мы пытаемся понять, почему это происходит, почему это чаще случается у женщин, и можем ли мы разработать стратегии, которые остановят это, не нанося ущерба нашей способности защищаться от инфекций».
Ещё одна общая особенность: пациенты с рядом аутоиммунных заболеваний, особенно женщины, часто переносят инфаркты и инсульты в необычно молодом возрасте. Исследование Каплана предполагает, что эти метко названные НЭТ (нейтрофильные внеклеточные ловушки) могут играть ключевую роль, повреждая кровеносные сосуды и вызывая затвердение артерий, что обычно наблюдается у пожилых людей.
Однако нейтрофилы не живут долго вне организма, а тестирование зрелых нейтрофилов из крови больных волчанкой не покажет, в чем именно заключалась их аномалия — в этом могут помочь молодые нейтрофилы Квонга.
Выявление различий между пациентами
Независимо от того, что ее вызывает, волчанка имеет удивительно разнообразные симптомы и методы лечения, которые у некоторых пациентов могут избавить от симптомов, а у других — нет.
Это говорит о том, что «волчанка — это не одно заболевание», — сказал Каплан. «То, что мы называем волчанкой, вероятно, представляет собой множество различных состояний, имеющих некоторые общие черты».
Подтип волчанки неясен. Но другое заболевание, ревматоидный артрит, может дать подсказки. Ревматоидный артрит, пожалуй, лучше всего распознаётся по болезненно изуродованным пальцам, но может поражать любой сустав и даже некоторые органы, иногда оставляя рубцы в лёгких.
Как и в случае с волчанкой, лечение РА осуществляется методом проб и ошибок, и учёные изучают различные факторы, лежащие в основе этого заболевания. В одном из исследований международная группа использовала крошечные образцы суставной ткани пациентов, чтобы выявить шесть воспалительных подтипов РА на основе структуры клеток, их кластеризации и активности.
«Это изменило наше представление об этой болезни», — заявил Харрис Перлман, руководитель отделения ревматологии Северо-Западного университета и один из соавторов исследования. Теперь исследователи сравнивают клетки суставной ткани до и после начала приема пациентами нового препарата, чтобы понять, могут ли эти данные помочь в выборе лечения, добавил он.
Жизнь с волчанкой
Уилсон научилась пользоваться солнцезащитным кремом и надевать большую шляпу на улице, а также экономить энергию, чтобы избежать солнечных лучей. Когда её дети подросли и пошли в школу, она тоже вернулась, получив дипломы, которые помогли ей работать в лабораторных исследованиях и сфере анализа данных, а также лучше понять свою болезнь и методы её лечения.
Однажды её тогдашний ревматолог попросил её ответить на вопросы студентов-медиков. Уилсон вспоминает, что многие знали, «как выглядит волчанка в учебнике», но не знали, как её видит пациент.
«Боже мой, я понял, что мне нужно начать говорить об этом».
Как это выглядит сейчас: Однажды вечером в феврале прошлого года Уилсон кипела от волнения и волнения, наконец встретившись с участниками своей онлайн-группы поддержки больных волчанкой. В Медицинской школе имени Чана при Массачусетском университете Уилсон обняла двух женщин и двух мужчин. Они поделились симптомами и методами лечения, а также печальными историями о родственниках, которые из лучших побуждений советовали им просто больше спать, чтобы справиться с усталостью, вызванной волчанкой, которую не может победить отдых.
Месяц спустя Уилсон отправилась в Вашингтон на встречу, организованную Альянсом по исследованию волчанки, где она настоятельно призвала ученых и исследователей фармацевтических компаний прислушиваться к сообщениям пациентов об изменениях в их повседневной жизни, например, о том, помогает ли новая терапия от затуманенного сознания.
Исследования лекарственных препаратов, измеряющие физические симптомы и маркеры крови, «отражают лишь половину картины», — сказала она. «Если лечение позволяет мне ясно мыслить, жить полноценной жизнью, быть тем человеком, кем я себя считаю, несмотря на всё это, то это так же важно, как и уменьшение воспаления».
Хотя её врач пока не рекомендует экспериментальное лечение, Уилсон недавно присоединилась к исследованию Lupus Landmark Study, в рамках которого будут изучаться биологические образцы 3500 пациентов для лучшего понимания особенностей течения заболевания. При каждом обострении Уилсон прокалывает палец, чтобы сдать кровь на анализ.
«Для меня важно быть голосом пациентов, потому что я думаю о себе и о том, как одиноко мне было в самом начале», — сказала Уилсон. «Долгое время я не хотела об этом говорить. Особенно с детьми, я хотела, чтобы они знали, что со мной всё будет хорошо. И вот ты наносишь макияж, помаду, корректор для глаз трёх оттенков — и всё».
___
Департамент здравоохранения и науки Associated Press получает поддержку от Департамента естественнонаучного образования Медицинского института Говарда Хьюза и Фонда Роберта Вуда Джонсона. Associated Press несёт исключительную ответственность за весь контент.
globalnews
