Cura com os próprios genes: a revolução silenciosa da terapia genética

Uma terapia genética curou com sucesso um grupo de nove crianças, com idades entre 5 meses e 9 anos, restaurando sua função imunológica e estendendo sua expectativa de vida graças a uma terapia genética experimental. As crianças sofriam de uma doença genética extremamente rara e potencialmente fatal: deficiência grave de adesão de leucócitos tipo 1 (LAD-I), que afeta uma em cada milhão de pessoas no mundo todo.

No entanto, existem muito poucos estudos de terapia genética no mundo, reconhece Julián Sevilla Navarro, hematologista do Hospital Infantil Universitário Niño Jesús e coordenador na Espanha do estudo publicado na semana passada no The New England Journal of Medicine .

A terapia gênica desenvolvida por pesquisadores do CIEMAT , CIBERER e IIS-FJD consiste na introdução de uma cópia funcional do gene CD18 em células-tronco para tratar a imunodeficiência LAD-I.

A LAD-I impede que os glóbulos brancos cheguem aos locais de infecção devido a uma mutação no gene que codifica a proteína CD18, essencial para o funcionamento do sistema imunológico. Sem essa proteína, os pacientes ficam vulneráveis ​​a infecções bacterianas e fúngicas graves desde os primeiros meses de vida. Sem tratamento, a sobrevivência além da infância é rara.

A nova terapia genética corrige esse defeito genético usando células-tronco do próprio sangue do paciente . Essas células são extraídas, modificadas em laboratório usando um vetor lentiviral que introduz uma cópia funcional do gene CD18 e depois reinjetadas para gerar células imunes.

Após demonstrar sua eficácia em animais, a tecnologia foi licenciada em 2016 para a empresa Rocket Pharma , que promoveu um ensaio clínico internacional em nove pacientes, um deles no Hospital Niño Jesús, em Madri. A terapia, realizada em centros nos EUA, Reino Unido e Espanha, mostrou resultados bem-sucedidos: todos os pacientes tratados estão vivos e livres de infecções recorrentes após 18 a 45 meses de acompanhamento.

Diferentemente do único tratamento disponível atualmente, o transplante de medula óssea de um doador compatível, que traz riscos como a doença do enxerto contra o hospedeiro, essa terapia genética permite que os pacientes sejam seus próprios doadores, minimizando complicações e efeitos colaterais graves.

" Essas crianças não são mais definidas pelo seu diagnóstico. Elas estão crescendo, aprendendo, brincando... assim como qualquer outra criança com um sistema imunológico saudável", diz Donald Kohn, pesquisador principal do estudo na UCLA .

Mas se a terapia genética alcança resultados tão promissores, por que há tão poucos estudos com a terapia no mundo todo?

“Existem mais de 150 ensaios clínicos de terapia genética em andamento, mas apenas um punhado de terapias aprovadas”, diz Claire Booth, especialista em terapia genética e imunologia pediátrica no University College London .

No entanto, "nos últimos dois anos, fabricantes comerciais abandonaram seis terapias genéticas por razões não médicas", acrescenta Booth, que também é médico no Great Ormond Street Hospital, em Londres, e um dos pesquisadores do estudo publicado na Nova Inglaterra. "Para alcançar acesso sustentável e acessível a terapias genéticas transformadoras para doenças hereditárias raras, a evolução é necessária."

O problema com a terapia genética é que ela se desenvolveu muito mais lentamente do que gostaríamos, diz Julián Sevilla. «No início do século, teve uma péssima fama: nos anos 90, alguns ensaios clínicos provocaram casos de leucemia, o que paralisou toda a investigação. Desde então, melhorou muito. Costumávamos dizer que nada parecido havia sido feito, mas com a COVID, vimos que quando há dinheiro e interesse, o progresso é feito rapidamente.

Uma vez superados esses problemas iniciais, substituir os vetores retrovirais por vetores lentivirais muito mais seguros é uma abordagem revolucionária. "Podemos modificar células sanguíneas para reverter uma doença genética, o que é muito menos invasivo do que um transplante."

A terapia genética foi reconhecida novamente graças à terapia com células CAR-T, que trouxe uma mudança no tratamento de alguns tipos de câncer, como leucemia e linfoma. No entanto, explica Sevilla, as células CAR-T ainda são as irmãs mais novas da terapia genética porque são uma modificação dos linfócitos. Eles serviram para mostrar que a manipulação genética de células não é algo saído de ficção científica e que obtêm resultados muito bons.

Booth ressalta que desenvolver uma terapia genética custa US$ 5 bilhões (€ 4,6 bilhões), cinco vezes mais do que comercializar um medicamento tradicional.

"Fabricar um medicamento de terapia avançada é caro", diz Sevilla. Por exemplo, na hemofilia, alguns tratamentos custam dois milhões de euros. Quando você compara isso a um transplante, parece exorbitante, mas a verdade é que não temos estudos claros sobre quanto um transplante realmente custa, incluindo hospitalizações e complicações.

No entanto, ele reconhece que um dos argumentos contra isso é que não podemos garantir 100% que o paciente ficará "curado" para o resto da vida. "Embora tenhamos pacientes com mais de 20 anos de acompanhamento que estão bem, eles precisam demonstrar estabilidade ao longo de 15 anos, algo que nunca foi exigido, por exemplo, em transplantes de medula óssea."

O potencial da terapia genética é especialmente importante agora em doenças raras, onde não há outras opções.

Sevilla destaca que, inicialmente, os ensaios clínicos, como o publicado no 'New England', eram realizados em pacientes sem doador compatível. "Mas, uma vez comprovada a eficácia, a terapia deve ser competitiva até mesmo com o transplante. O problema é que as agências reguladoras exigem ensaios clínicos randomizados comparando terapia genética e transplante, quando o transplante nunca foi submetido a esse tipo de comparação."

Sevilla ressalta que já existem alguns estudos, como os do Dr. Kohn na UCLA, que mostraram melhores taxas de sobrevivência a longo prazo com terapia genética para imunodeficiências, mas, por serem séries pequenas, não conseguem gerar impacto suficiente.

Além disso, ele acrescenta que, como se trata de doenças raras, os grupos de pacientes são muito pequenos e têm pouca capacidade de lobby.

É por isso que nasceu na Europa a iniciativa Agora , liderada pelo Dr. Booth, que busca recuperar patentes abandonadas por empresas para que tratamentos possam continuar a ser desenvolvidos no meio acadêmico.

A AGORA foi fundada em setembro de 2022 por cerca de 50 acadêmicos, médicos e organizações de pacientes preocupados com o desinvestimento da indústria farmacêutica na terapia genética.

Desenvolver uma terapia genética é um processo longo.

Sevilla explica que no caso de deficiência grave de adesão leucocitária I ou LAD-I, um ensaio clínico foi iniciado e concluído em nove anos, "mas com a anemia de Fanconi levou vinte". Em outras doenças, como a deficiência de piruvato quinase, trabalhamos há 15 anos e tratamos quatro pacientes com excelentes resultados, mas estamos bloqueados porque a empresa não abriu a Fase II. Às vezes não é um problema científico, mas um problema de estratégia empresarial .

Embora resultados transformadores de algumas terapias genéticas já tenham sido observados em nossos pacientes, comenta Booth, algumas dessas terapias foram removidas dos programas das empresas ou as licenças necessárias não foram obtidas.

Embora essas terapias tenham se mostrado altamente eficazes em ensaios clínicos, elas não são realmente viáveis ​​comercialmente. A população de pacientes que recebe essas terapias para doenças raras e ultra-raras é muito pequena; Em alguns casos, talvez 20 pacientes por ano no mundo todo, reconhece o pesquisador britânico, diz Both.

Embora existam poucos casos de pacientes que se beneficiaram da terapia genética, Seville deixa claro que a terapia genética é curativa. " Ouso dizer que nosso paciente está curado ."