Mutações genéticas que causam uma doença neurológica ultrarrara são corrigidas em camundongos por edição de DNA.

Uma equipe de cientistas nos Estados Unidos corrigiu com sucesso mutações genéticas responsáveis pela hemiplegia alternada da infância (HAI), uma doença neurológica ultrarrara, usando uma técnica avançada de edição genética aplicada diretamente ao cérebro de camundongos.

Os resultados do estudo, publicados na revista Cell, mostram que uma única injeção administrada logo após o nascimento foi capaz de reverter sintomas graves, melhorar as funções motoras e cognitivas e dobrar a expectativa de vida dos animais tratados.

O trabalho, resultado de uma colaboração entre o Jackson Laboratory (JAX), o Broad Institute do MIT e Harvard, e a organização sem fins lucrativos RARE Hope, representa um marco na pesquisa de terapias genéticas para doenças neurológicas antes consideradas intratáveis.

Os pesquisadores usaram uma tecnologia de edição genética chamada edição primária, que permite que letras individuais de DNA sejam modificadas com alta precisão sem precisar cortar a dupla hélice, como é o caso de técnicas mais conhecidas como CRISPR.

A hemiplegia alternada da infância é um distúrbio neurológico grave que surge nos primeiros anos de vida e se caracteriza por episódios recorrentes de paralisia que podem durar de minutos a dias. Essas crises também podem ser acompanhadas por convulsões, distonia (rigidez muscular), atrasos no desenvolvimento e déficits cognitivos.

Em casos graves, pode levar à morte súbita. Atualmente, não há cura para esta doença e os tratamentos disponíveis oferecem eficácia limitada no controle dos sintomas.

A maioria dos casos está associada a mutações no gene ATP1A3 , que codifica uma proteína essencial para o funcionamento adequado dos neurônios. Essas mutações alteram o equilíbrio iônico nas células cerebrais, desencadeando os sintomas descritos. Corrigir esse gene de forma eficaz tem sido considerado um desafio científico há anos, devido às dificuldades em modificar geneticamente as células cerebrais sem danificá-las.

Neste estudo, pesquisadores se propuseram a desenvolver uma intervenção que pudesse corrigir simultaneamente cinco mutações diferentes no gene ATP1A3, incluindo as quatro variantes mais comuns em pacientes com HAI. Essa estratégia marca uma diferença notável em relação à maioria das pesquisas terapêuticas em edição genética, que normalmente se concentram em uma única mutação específica.

A equipe começou testando a técnica em células humanas cultivadas de pacientes com HAI. A edição de qualidade se mostrou altamente eficaz, corrigindo até 90% das células tratadas. Em seguida, eles transferiram o experimento para camundongos geneticamente modificados para apresentar mutações equivalentes às dos humanos.

Para introduzir o sistema de edição no cérebro dos animais, eles utilizaram um vetor viral inofensivo, o AAV9 (vírus adeno-associado tipo 9), amplamente utilizado em ensaios de terapia genética. A injeção foi administrada diretamente no cérebro logo após o nascimento, permitindo que um grande número de neurônios fosse atingido em um estágio inicial de desenvolvimento, antes do aparecimento dos sintomas.

Os resultados foram impressionantes: camundongos não tratados desenvolveram convulsões graves, distúrbios de movimento e morreram prematuramente. Em contraste, aqueles que receberam a terapia apresentaram uma redução drástica ou desaparecimento dos sintomas, uma restauração significativa da função da proteína ATP1A3 e mais que dobraram sua taxa de sobrevivência em comparação com o grupo de controle. Melhoras significativas também foram registradas em seu desempenho motor e cognitivo.

O neurocientista Markus Terrey, do Laboratório Jackson, enfatizou o valor da descoberta: “Cinco anos atrás, as pessoas pensariam que entrar no cérebro de um organismo vivo e corrigir o DNA era ficção científica. Hoje, sabemos que é possível.” Ele acrescentou que um dos destaques do estudo é a permanência da correção genética: “Você pode entrar, corrigir a mutação e fazer com que as células permaneçam corrigidas pelo resto de suas vidas.”

Um dos próximos objetivos da equipe é avaliar se essa técnica pode ser aplicada em estágios mais avançados da doença, quando os sintomas já apareceram. "Se conseguirmos demonstrar os benefícios nesse ponto, isso representará um novo patamar, um enorme avanço", disse Cathleen Lutz, diretora do Centro de Doenças Raras do JAX.

David Liu, cientista do Broad Institute e criador original da técnica de edição primária, destacou o impacto do estudo na medicina genética: “Este estudo é um marco importante para a edição primária e um dos exemplos mais empolgantes de edição genética terapêutica da nossa equipe. Ele abre caminho para um dia reparar as causas genéticas subjacentes de muitos distúrbios neurológicos que há muito tempo são considerados intratáveis.”

Embora os resultados ainda sejam de um modelo animal pré-clínico, o avanço reforça as expectativas de que a edição genética de alta precisão pode se tornar uma alternativa viável para o tratamento de doenças neurológicas hereditárias em humanos.

*Este conteúdo foi reescrito com auxílio de inteligência artificial, com base em informações da EFE, e revisado pelo jornalista e um editor.