Pontos finais – Desafios da perspectiva do VFA

“Quais resultados são relevantes para os pacientes?” é a questão-chave da conferência de outono de 2024 da Plataforma de Avaliação de Benefícios. A questão dos pontos finais é uma das questões centrais no procedimento AMNOG. Mas qual a importância dos desfechos para determinar um benefício adicional no procedimento AMNOG? Hierarquicamente, deve-se afirmar sobriamente que a primeira coisa que importa é o desenho do estudo de um estudo compatível com o procedimento AMNOG (ou seja, geralmente randomizado e controlado) de duração suficiente e a implementação correta da especificação para terapia comparadora apropriada. Entretanto, se essas condições principais forem atendidas, o que realmente importa são os desfechos e os efeitos do estudo demonstrados para eles.

Do ponto de vista jurídico, de acordo com o parágrafo 2, parágrafo 3 do AM-NutzenV, aplica-se o requisito de que “o benefício de um medicamento [...] é o efeito terapêutico relevante para o paciente, em particular no que diz respeito à melhoria do estado de saúde, à redução da duração da doença, ao prolongamento da sobrevivência, à redução dos efeitos colaterais ou à melhoria da qualidade de vida”. O benefício adicional deve, portanto, ser determinado influenciando “pontos finais relevantes para o paciente”. O status de um desfecho nos estudos principais (primário ou secundário) não tem consequências para sua relevância na avaliação de benefícios.

Após cerca de 13 anos de avaliação, cerca de 57% dos novos medicamentos conseguiram demonstrar seu benefício adicional. Entretanto, essa proporção varia consideravelmente dependendo da área terapêutica. Embora um benefício adicional tenha sido comprovado em cerca de 73% dos medicamentos oncológicos, a proporção de benefício adicional comprovado para doenças do sistema nervoso ou doenças psiquiátricas foi de 46% e apenas 29%, respectivamente. Aparentemente, a combinação de um desenho de estudo compatível e desfechos para medicamentos oncológicos no AMNOG foi capaz de alcançar melhores resultados do que para outras indicações.

Sobrevivência global

Deve-se notar que o desfecho “sobrevida global” é de extrema importância, especialmente em oncologia. É sem dúvida relevante para os pacientes e, portanto, também crucial para a demonstração e classificação do benefício adicional. As evidências empíricas para doenças oncológicas certamente mostram uma dependência entre a magnitude do benefício na sobrevida global (em combinação com benefícios em outras categorias de desfechos) e a extensão do benefício adicional nas decisões do G-BA.

No entanto, também há uma série de desafios práticos e metodológicos para o ponto final “sobrevivência global”. Portanto, o poder de estudo adequado não pode ser alcançado dentro de um prazo razoável em todas as situações terapêuticas. Isso geralmente é reforçado ainda mais no contexto da avaliação de benefícios pelo G-BA, que divide uma população de estudo em subquestões ou considera apenas uma parte da população central do estudo como utilizável. Isto, sem qualquer consideração perceptível à questão do poder.

Em algumas situações, uma mudança permitida na terapia é eticamente inevitável, o que torna a interpretação dos dados de sobrevivência mais difícil. Embora existam soluções metodológicas para lidar com mudanças terapêuticas permitidas, nenhuma dessas abordagens foi ainda aceita na avaliação AMNOG. Igualmente desafiadores em relação à interpretação dos resultados de sobrevida global são os requisitos para registro de terapias subsequentes.

Se uma situação terapêutica específica (ainda) não permite nenhuma declaração sobre a sobrevivência global dentro de um prazo razoável, surge também a questão de como o sucesso do tratamento relevante para o paciente pode ser medido. Na prática de tomada de decisão do G-BA, desfechos como EFS (sobrevida livre de eventos), DFS (sobrevida livre de doença) ou RFS (sobrevida livre de recidiva) são agora geralmente aceitos, mas apenas para refletir o fracasso de uma abordagem terapêutica curativa.

Entretanto, o desfecho PFS (sobrevida livre de progressão) ainda não é relevante para a avaliação, embora tenha havido opiniões diferentes dentro do G-BA sobre a relevância do PFS para o paciente desde o início. Pontos finais como TTST (tempo para terapia subsequente), CR (resposta completa, exceto para o antigo caso especial de avaliação de carcinoma basocelular) ou MRD (doença residual mínima) também não são levados em consideração. Esses desfechos, que são importantes ou mesmo primários para as decisões de aprovação, são consistentemente classificados como não relevantes para o paciente e, portanto, não relevantes para a avaliação no procedimento AMNOG, independentemente das características específicas das situações terapêuticas individuais.

Pontos finais substitutos

Além da questão da relevância direta para o paciente, alguns desfechos levantam a questão de se eles podem ser usados ​​como substitutos para outros desfechos em determinadas situações terapêuticas. Para avaliações de benefícios AMNOG, as diretrizes IQWiG se aplicam à validação substituta, que foram publicadas em 2011 com o Relatório Rápido A10-05 “Significância dos desfechos substitutos em oncologia” (IQWiG 2011).

Para validação substituta, idealmente é necessária uma meta-análise de vários ECRs com alta certeza de resultados, bem como um alto grau de correlação no nível do estudo e individual ou, alternativamente, a aplicação do conceito de efeito limiar substituto (ETE) com valores limiares específicos. Embora os requisitos do G-BA não especifiquem limites explícitos, eles se referem à mesma metodologia proposta pelo IQWiG. Essa é a afirmação. A realidade também é preocupante, pois esses requisitos não são atendidos há 13 anos. Não é possível responder conclusivamente se isso se deve aos próprios requisitos conservadores ou a um número (possivelmente resultante) administrável de tentativas de validação.

No entanto, deve-se observar que desfechos substitutos são indispensáveis ​​em alguns casos, pois, de outra forma, questões-chave simplesmente não podem ser investigadas para permitir o acesso a tratamentos inovadores. Portanto, no passado, no contexto da avaliação de benefícios do AMNOG, alguns desfechos substitutos foram aceitos em casos excepcionais, mesmo sem validação formal de acordo com os métodos mencionados acima, e usados ​​para derivar o benefício adicional.

Por exemplo, o ponto final resposta virológica sustentada na hepatite C crônica, a resposta virológica na infecção pelo HIV ou HbA _1c no diabetes mellitus tipo 1 foram classificados como pontos finais substitutos suficientemente válidos tanto pelo IQWiG quanto pelo G-BA. Embora a consideração desses parâmetros substitutos sempre tenha sido compreensível, a decisão respectiva permaneceu uma avaliação individual pouco transparente.

Desfechos relatados pelo paciente

Os desfechos relatados pelo paciente (PROs) estão se tornando cada vez mais importantes. Para muitas áreas terapêuticas, a avaliação da morbidade e da qualidade de vida relacionada à saúde usando tais desfechos é agora uma prática padrão em ensaios clínicos. Uma análise das decisões de aprovação na UE para medicamentos oncológicos entre 2017 e 2020 mostra que os PROs foram incluídos em estudos cruciais em cerca de 78% dos casos (Teixeira et al. 2022).

A crescente importância dos PROs também se reflete na avaliação de benefícios do AMNOG. Por exemplo, no caso do câncer de pulmão de células não pequenas, 95% dos estudos considerados pelo G-BA tinham dados utilizáveis ​​em pelo menos um instrumento PRO (Brand et al. 2022). O quadro também é encorajador para o subgrupo de desfechos relatados pelos pacientes, qualidade de vida relacionada à saúde. A proporção de procedimentos com dados de qualidade de vida aumentou nos últimos anos e ultrapassou 70% desde 2014. Essa proporção foi particularmente alta em avaliações de benefícios de medicamentos oncológicos (Kramer et al. 2024).

Entretanto, a questão da relevância fundamental não se limita ao tipo de ponto final, mas também pode se estender à sua operacionalização. Assim, um valor-alvo de PRO que pareça claramente relevante ainda pode ser desconsiderado em uma avaliação. Isso pode ser demonstrado usando o exemplo de avaliações de benefícios na área terapêutica da psoríase em placas moderada a grave. Aqui, o ponto final PASI 90, que representa uma melhora de 90% nos sintomas da doença e pele quase sem sintomas, não foi levado em consideração pelo IQWiG por anos, pois não é possível descartar formalmente que os sintomas da psoríase ainda possam estar presentes e afetar o paciente.

Por esse motivo, o IQWiG usa apenas análises de PASI 100 (remissão completa). Desde o início, essa avaliação estava em contradição com as diretrizes e práticas de saúde, onde as respostas PASI 75 e PASI 90 também servem como metas de tratamento, uma vez que a ausência de sintomas cutâneos não pode ser alcançada em todos os pacientes (Nast et al. 2021). O G-BA, portanto, também leva em consideração os resultados correspondentes para PASI 75 e PASI 90.

Também há uma série de desafios quando se trata de gravar PROs. Para algumas situações terapêuticas especiais, como doenças raras, não há instrumentos validados e estabelecidos. O uso de questionários disponíveis de outras áreas terapêuticas é sempre visto de forma crítica. Ao interpretar os resultados do estudo, o possível problema de energia não é levado em consideração. Outro desafio é o registro e a manutenção de altas taxas de resposta, especialmente em fases terminais da vida e após a progressão de uma doença com risco de vida (Böhme et al 2022).

Até recentemente, havia opiniões diferentes sobre a duração da gravação PRO. Por um lado, entre o IQWiG, que defende a documentação pelo maior tempo possível até o final do estudo, e a comunidade clínica, que considera o registro após a progressão importante, mas em extensão razoável e não ilimitado até o fim da vida.

Lidando com as evidências disponíveis

No que se refere à aceitação geral dos dados, deve-se consultar a regulamentação vigente no § 5, parágrafo 5º, do AM-NutzenV, que estabelece: “Caso ainda não estejam disponíveis dados válidos sobre desfechos relevantes para o paciente no momento da avaliação, a avaliação deverá ser baseada nas evidências disponíveis, levando em consideração a qualidade do estudo, e deverá indicar a probabilidade de demonstração de um benefício adicional. Poderá ser estabelecido um prazo para a apresentação de dados válidos sobre desfechos relevantes para o paciente.”

Por um lado, a regulamentação visa a possibilidade de um contrato a termo, o que é em si uma prática comum. Por outro lado, as avaliações devem ser feitas com base nas evidências disponíveis. Na prática, porém, verifica-se que os dados disponíveis geralmente não são utilizados se não forem classificados de acordo com os desfechos relevantes para o paciente. Isso levanta a questão de se uma avaliação deve ser realizada levando em consideração as evidências disponíveis, especialmente em situações terapêuticas especiais.

Ponderação de pontos finais e efeitos

Além da questão fundamental da relevância de um ponto final, uma avaliação de benefícios também levanta a questão de quão relevante é um ponto final ou efeito. Em seus próprios métodos, o IQWiG distingue três categorias hierárquicas de resultados: 1. mortalidade geral, 2. sintomas e efeitos colaterais graves (ou severos) e qualidade de vida relacionada à saúde, e 3. sintomas e efeitos colaterais não graves (ou não severos).

Entretanto, simplesmente classificar um alvo como sério ou não sério nem sempre é suficientemente transparente e trivial. Por exemplo, o exemplo de uma área de aplicação como psoríase em placas moderada a grave descrito acima mostra que uma classificação geral do ponto final PASI 100 (remissão completa) em “sintomas não graves/não graves” pode certamente levantar questões. Em muitos casos, a atribuição hierárquica de uma variável-alvo (por exemplo, de um questionário EORTC QLQ-C30 para doenças oncológicas) é baseada apenas na classificação formal nas categorias de morbidade ou qualidade de vida. Isso pode levar a um viés sistemático na classificação dos desfechos na categoria de morbidade, uma vez que, em caso de dúvida, eles são classificados como “não graves” e, portanto, enfrentam um obstáculo maior na avaliação.

Nesse sentido, a metodologia para determinar a extensão de um benefício adicional certamente levanta uma série de questões críticas. Este método especial para determinar a extensão das medidas de efeito relativo foi criticado desde o início, particularmente devido aos limites gerais para os limites superiores do intervalo de confiança (definidos no consenso interno do instituto), suposições normativas ou a suposição de dois estudos em todas as situações de tratamento.

Embora o G-BA não tenha se baseado na metodologia do IQWiG para determinar a extensão da avaliação de benefícios desde 2011 (isso é explicitamente mencionado em todos os motivos que fundamentam as decisões), pode-se presumir que ela tenha um impacto duradouro nas avaliações de benefícios. Os limites definidos para resultados contínuos em combinação com a abordagem conservadora de um limite de hipótese deslocado também não correspondem aos critérios ou padrões internacionalmente reconhecidos de medicina baseada em evidências e, portanto, representam um desafio adicional (IQWiG 2022).

Finalmente, a avaliação da relevância fundamental dos efeitos do PRO também é problemática. A exigência de limites de MID (diferença mínima importante) estabelecidos e validados foi substituída por uma fórmula rígida de 15% para análises de respondedores. Assim, se as análises de resposta forem pré-especificadas em um estudo e o critério de resposta corresponder a pelo menos 15% do intervalo de escala do instrumento de pesquisa usado, essas análises serão usadas para a avaliação.

No entanto, esta abordagem “tamanho único” é controversa em muitos aspetos, em particular porque, como uma abordagem especial, também ignora a abordagem de desenvolvimento da ciência internacional para melhorar os padrões de avaliação por meio de critérios de qualidade significativos e não tem suficientemente em conta as diferenças conhecidas nas perspetivas dos pacientes sobre resultados significativos (Böhme et al 2022, Schlichting et al 2022).

A metodologia IQWiG também significa que, mesmo que a relevância clínica seja garantida pelo critério de resposta predefinido, um efeito estatisticamente significativo para alguns PROs não leva necessariamente a um efeito reconhecido. Além do critério de resposta de 15% acima mencionado, há outro critério de relevância, ou seja, o valor limite para o intervalo de confiança superior (para sintomas não graves). Isso leva a uma duplicação de critérios de relevância e a uma classificação excessivamente conservadora dos efeitos do PRO.

Avaliação geral

Por fim, uma avaliação geral dos desfechos e efeitos do tratamento é o foco de uma decisão sobre benefício adicional. Ela é realizada pelo G-BA em nome dos pacientes e suas preferências, mas sem um procedimento de ponderação formal e suficientemente transparente. Estudos que medem as preferências dos pacientes ainda não foram levados em consideração no procedimento AMNOG.

Algumas classificações levantam questões, por exemplo: B. no caso das vantagens terapêuticas serem classificadas como benefício adicional menor. No sentido do AM-NutzenV, tal benefício existe se uma “melhora moderada e não apenas menor, anteriormente não alcançada, no benefício relevante para a terapia [...] for alcançada, em particular uma redução de sintomas não graves da doença ou uma prevenção relevante de efeitos colaterais”.

Entretanto, na prática de avaliação do G-BA, isso também inclui avaliações com extensão da sobrevida global, prevenção de recorrências em doenças oncológicas, remissões completas mais frequentes de psoríase em placas grave em crianças e adolescentes ou múltiplos benefícios em pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave. A ponderação dos efeitos tornou-se recentemente ainda mais crucial com a introdução das chamadas “barreiras de proteção” no GKV-FinStG, uma vez que mesmo uma pequena alteração na classificação da extensão dos benefícios adicionais (também ao refletir incertezas metodológicas residuais) pode determinar o âmbito de aplicação dessas barreiras de proteção nas negociações.

Perspectiva europeia

Outro desafio potencial, porém iminente, é o processo europeu de ATS. Isso começará em janeiro de 2025 com a avaliação de medicamentos de terapia avançada (ATMPs) e medicamentos oncológicos. A partir de 2028, serão realizadas avaliações de medicamentos órfãos e, a partir de 2030, de outros medicamentos. Uma grande incerteza é o número incerto de perguntas nacionais do PICO, que inclui pontos finais solicitados e disponíveis, mas também possíveis operacionalizações e avaliações dos pontos finais.

Isso também leva ao desafio de como o “dossiê Delta” nacional para o processo AMNOG será projetado. Continua sendo igualmente emocionante saber se a harmonização desejada dos requisitos metodológicos será alcançada no futuro e quais interações surgirão do tratamento diferenciado dos desfechos na ATS europeia e na avaliação de benefícios do AMNOG. Este também é o caso, por exemplo, no que diz respeito à abordagem estabelecida de “pontos finais centrados no paciente” (incluindo, por exemplo, preferências ou necessidades) seguida na ATS europeia.

Conclusão

Concluindo, os principais desafios ao lidar com desfechos no contexto da avaliação de benefícios podem ser resumidos da seguinte forma. Requer:

um foco mais forte em métodos aceitos e estabelecidos que atendam aos padrões internacionais de medicina baseada em evidências,

maior transparência na classificação e consideração dos pontos finais,

levando em consideração as características específicas das situações terapêuticas no contexto da avaliação do benefício.

literatura

¹ Böhme e outros. São necessárias novas abordagens para dados de qualidade de vida, em Monitor Versorgungsforschung (22/01), pp. 43-47

² Brand e outros. Valor em Saúde, Volume 25, Edição 12S (dezembro de 2022), https://go.sn.pub/y32ial.

³ IQWiG. Validade de desfechos substitutos em oncologia. Relatório rápido. Relatórios IQWiG – Ano: 2011 No. 80

⁴ IQWiG. Documentação e avaliação da consulta sobre o projeto de Métodos Gerais 6.1, Versão 1.0 de 22 de março de 2022

⁵ Kramer e outros. Qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) na avaliação de benefícios precoces na Alemanha: a importância de instrumentos específicos para cada doença, em: ZEFQ (2024), https://doi.org/10.1016/j.zefq.2024.02.003

⁶ Nast e outros. Diretriz alemã S3 para o tratamento da psoríase vulgar, adaptada do EuroGuiDerm – Parte 1: Objetivos e recomendações terapêuticas. J Dtsch Dermatol Ges 2021 junho;19(6):934-951.

⁷ Schlichting e outros. O limite de 15% do IQWiG é universalmente aplicável na avaliação da relevância clínica das mudanças nos resultados relatados pelos pacientes? Um relatório do Grupo de Interesse Especial da ISPOR. Valor Saúde 2022 Set;25(9):1463-1468.

⁸ Teixeira et al. (2022) Uma revisão dos resultados relatados pelos pacientes usados ​​para aprovação regulatória de medicamentos oncológicos na União Europeia entre 2017 e 2020. Front. Médio. 9:968272.