Ziekte van 1.000 gezichten laat zien hoe de wetenschap de donkere kant van immuniteit aanpakt
Zes jaar lang stelden artsen een verkeerde diagnose of negeerden ze Ruth Wilsons huiduitslag, zwellingen, koorts en hevige pijn. Ze redde haar leven door te smeken om nog een test op de spoedeisende hulp, waarna ze haar, wederom zonder antwoorden, naar huis stuurde.
Die laatste test wees uit dat de nieren van de vrouw uit Massachusetts faalden. De boosdoener? Haar immuunsysteem had haar eigen lichaam al die tijd aangevallen en niemand had het opgemerkt.
"Ik wou dat er een betere manier was waarop patiënten die diagnose konden krijgen, zonder dat ze al die pijn, afwijzing en gaslighting hoefden te doorstaan", zei ze.
Wilson heeft lupus, ook wel de ziekte van de duizend gezichten genoemd vanwege de verscheidenheid aan symptomen – en haar ervaringen bieden een momentopname van de schaduwkant van het immuunsysteem. Lupus is een van de vele auto-immuunziekten die maar liefst 50 miljoen Amerikanen en miljoenen meer wereldwijd treffen – moeilijk te behandelen, in opkomst en een van de grootste mysteries in de geneeskunde.
Voortbouwend op ontdekkingen uit kankeronderzoek en de COVID-19-pandemie, ontrafelen wetenschappers nu de biologie achter deze slopende ziekten. Ze ontdekken paden die leiden tot verschillende auto-immuunziekten en verbanden tussen schijnbaar losstaande ziekten – in de hoop de oorzaken aan te pakken, niet alleen de symptomen.
Het is een ontmoedigende taak. Dat vriendelijke vuur verwoest zenuwen bij multiple sclerose, veroorzaakt ontstekingen in gewrichten bij reumatoïde artritis, droogt de ogen en mond uit bij de ziekte van Sjögren, vernietigt de insulineproductie bij diabetes type 1, verzwakt de spieren bij myositis en myasthenia gravis – en bij lupus kan het een verwoestende uitwerking hebben op het hele lichaam.
De lijst is nog langer: een nieuwe telling van de National Institutes of Health bracht 140 auto-immuunziekten aan het licht. Veel van deze aandoeningen zijn zeldzaam, maar ze vormen samen een belangrijke oorzaak van chronische ziekten die vaak onzichtbaar zijn.
"Je ziet er normaal uit. Mensen zien je en denken niet dat je deze vreselijke ziekte hebt", zegt de 43-jarige Wilson, die haar ziekte combineert met vrijwilligerswerk om het publiek en zelfs artsen voor te lichten over het leven met lupus.
Hoewel er nog enorm veel te leren valt, durven sommige specialisten zich af te vragen of er misschien manieren komen om ten minste enkele van deze ziekten te genezen of te voorkomen.
In tientallen klinische onderzoeken maken wetenschappers gebruik van de immuuncellen van patiënten om de eigen immuuncellen uit te roeien die lupus en een groeiende lijst van andere ziekten aanwakkeren. Dit wordt CAR-T-therapie genoemd en de eerste resultaten met deze 'levende medicijnen' zijn veelbelovend. De eerste lupuspatiënt werd in maart 2021 in Duitsland behandeld en verkeert nog steeds in medicijnvrije remissie, meldden de onderzoekers vorige maand.
En een medicijn genaamd teplizumab kan de start van symptomen van diabetes type 1 vertragen bij mensen die voorbestemd zijn om ziek te worden, waardoor er tijd wordt gewonnen voordat ze insuline nodig hebben. Onder verwijzing naar dat "aanlokkelijke bewijs" dringt het nieuwe vijfjarenplan van de NIH voor auto-immuunonderzoek – als het wordt gefinancierd – aan op het nastreven van vergelijkbare tijdsintervallen om in te grijpen bij andere sluimerende ziekten.
"Dit is waarschijnlijk de meest opwindende tijd die we ooit hebben meegemaakt in de auto-immuniteitssector", aldus dr. Amit Saxena, reumatoloog bij NYU Langone Health.
Binnenwerk
Je immuunsysteem heeft meerdere overlappende manieren om bacteriën, virussen en andere kwaadwillenden te detecteren en aan te vallen. Dat omvat het leren van belangrijke soldaten – T-cellen en antilichaamproducerende B-cellen – hoe ze onderscheid kunnen maken tussen wat vreemd is en wat 'jij' bent.
Het is een delicate evenwichtsoefening, vooral omdat bacteriën soms eigenschappen aannemen die lijken op die van menselijke moleculen, waardoor ze het immuunsysteem in de war kunnen brengen en erdoorheen kunnen glippen. En hoewel het immuunsysteem ingebouwde beschermingsmaatregelen heeft om cellen die zich misdragen te beperken, ontstaan er auto-immuunziekten wanneer het systeem uit balans raakt.
Talrijke genen die betrokken zijn bij verschillende immuunfuncties kunnen mensen vatbaar maken voor veelvoorkomende auto-immuunziekten. Dat betekent dat als één familielid ziek is, anderen een verhoogd risico lopen. Zulke genen kunnen varianten omvatten die onze voorouders ooit beschermden tegen bedreigingen van lang geleden, zoals de Zwarte Dood, maar die zich vandaag de dag kunnen vertalen in een hyperactief immuunsysteem.
Maar ‘genen zijn niet alles’, aldus dr. Mariana Kaplan van het National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases van het NIH.
Studies tonen aan dat als één eeneiige tweeling een auto-immuunziekte ontwikkelt, de ander niet gegarandeerd ziek wordt. Niet-genetische factoren die een immuunreactie opwekken, spelen een grote rol, zoals infecties, bepaalde medicijnen, roken en vervuilende stoffen. Bij lupus is zelfs een ernstige zonnebrand verdacht.
"Op een gegeven moment volgt er een tweede of derde klap en zegt het immuunsysteem: 'Dit is het, ik kan deze aanvallen niet meer aan'", aldus Kaplan, die het onderzoek naar systemisch auto-immuunziekten leidt.
Vrouwen lopen meer risico op auto-immuunziekten dan mannen, mogelijk door oestrogeen of hun extra X-chromosoom. Dat is vooral duidelijk bij lupus; vrouwen vertegenwoordigen 90% van de gevallen, vaak jonge vrouwen zoals Wilson.
Flauwvallen en huiduitslag over het hele lichaam begonnen in haar twintiger jaren en verergerden na twee zwangerschappen. Met haar kinderen in haar kielzog bezocht ze verschillende artsen voor koorts, zwellingen, gewrichts- en rugpijn, tot aan dat noodlottige bezoek aan de eerste hulp, waar ze een urinetest aanvroeg.
Maandenlange, slopende behandelingen redden haar nieren. Maar meer dan tien jaar later kampt de vrouw uit Littleton, Massachusetts, nog steeds met dagelijkse lupuspijn. Diepe vermoeidheid en hersenmist – moeite met concentreren, kortetermijngeheugen en multitasken – komen en gaan.
De therapieën zijn de afgelopen jaren verbeterd, van hooggedoseerde steroïden en medicijnen die het immuunsysteem breed onderdrukken tot aanvullende opties die zich richten op specifieke moleculen. Wilson krijgt maandelijks een lupusgerichte intraveneuze behandeling en slikt dagelijks ongeveer zes medicijnen om haar overactieve immuunsysteem en de bijbehorende symptomen te kalmeren.
Erger zijn zogenaamde opvlammingen, waarbij de symptomen plotseling en duidelijk verergeren. Voor Wilson brengen ze plotselinge hoge koorts, benen die te gezwollen zijn om te lopen en hevigere pijn met zich mee, die dagen tot een week aanhoudt. Ze beïnvloeden haar werk in een medisch laboratorium en de tijd die ze doorbrengt met haar man, tienerzoon en dochter die op de universiteit zit.
"Het is geen slecht leven, het is gewoon een slechte dag", zegt ze tegen zichzelf om erdoorheen te komen.
Kaplan, de NIH-wetenschapper, heeft een biologische verklaring voor de dagelijkse sleur: dezelfde ontstekingsbevorderende eiwitten die pijn en vermoeidheid veroorzaken bij een verkoudheid of griep, stromen continu door het lichaam van patiënten met systemische auto-immuunziekten zoals lupus.
Op jacht naar de grondoorzaken
"Dit zijn mijn baby's", zei Dr. Justin Kwong, onderzoeker in het laboratorium van Kaplan bij het NIH, terwijl hij zorgvuldig cellen in een couveuse onderzoekt.
Kwong voert iets uit dat zo ingewikkeld is dat het niet in veel laboratoria wordt gedaan: hij kweekt groepen neutrofielen, de meest voorkomende witte bloedcellen in het lichaam.
Zij zijn de eersten die ter plaatse komen om te reageren op een verwonding of infectie. Kaplan vermoedt dat zij tot de immuuncellen behoren die als eerste op hol slaan en bepaalde auto-immuunziekten veroorzaken.
Hoe? Sommige soorten neutrofielen spugen hun ingewanden uit en vormen kleverige, spinnenwebachtige structuren die bacteriën vangen en doden. De neutrofielen sterven daarbij af.
Maar patiënten met lupus en sommige andere ziekten hebben abnormale neutrofielen die te veel webben vormen, aldus Kaplan. Haar team onderzoekt of andere immuunafweersystemen de resulterende rommel ten onrechte als vreemd aanvoelen, wat een kettingreactie in gang zet.
"Wij denken dat dit een fundamenteel proces is", zei Kaplan. "We proberen te achterhalen waarom het gebeurt, waarom het vaker bij vrouwen voorkomt, en of we strategieën kunnen bedenken om dit te stoppen zonder de manier waarop we ons tegen infecties verdedigen te schaden."
Een ander veelvoorkomend kenmerk: patiënten met een aantal auto-immuunziekten, met name vrouwen, krijgen vaak op ongewoon jonge leeftijd een hartaanval of beroerte. Kaplans onderzoek suggereert dat de zogenaamde NETS, oftewel neutrofiele extracellulaire vallen, mogelijk een sleutelrol spelen – door bloedvaten te beschadigen en aderverkalking te veroorzaken, wat typisch is voor ouderen.
Neutrofielen leven echter niet lang buiten het lichaam en het testen van volwassen neutrofielen uit het bloed van lupuspatiënten kan niet aantonen hoe het mis kon gaan. De babyneutrofielen van Kwong kunnen hierbij helpen.
Het ontrafelen van patiëntverschillen
Wat de oorzaak ook is, lupus kent verbijsterend uiteenlopende symptomen en behandelingen. Sommige patiënten blijven symptoomvrij, maar anderen niet.
Dat suggereert dat "lupus niet één enkele ziekte is", aldus Kaplan. "Wat wij lupus noemen, vertegenwoordigt waarschijnlijk veel verschillende aandoeningen met een aantal gemeenschappelijke factoren."
Hoe lupus getypeerd moet worden, is niet duidelijk. Maar een andere ziekte, reumatoïde artritis, kan mogelijk aanwijzingen geven. RA, misschien het best herkenbaar aan pijnlijk misvormde vingers, kan elk gewricht en zelfs sommige organen aantasten, met soms littekenvorming in de longen.
Net als bij lupus is de behandeling van RA een kwestie van trial-and-error, en wetenschappers onderzoeken verschillende onderliggende factoren om dit te verklaren. In één onderzoek gebruikte een internationaal team minuscule monsters van gewrichtsweefsel van patiënten om zes inflammatoire subtypen van RA te identificeren op basis van celpatronen, hoe ze zich clusterden en hun activiteit.
"Het heeft onze kijk op de ziekte veranderd", aldus Harris Perlman, hoofd reumatologie aan de Northwestern University en een van de coauteurs. Nu vergelijken onderzoekers cellen in gewrichtsweefsel vóór en ná de start van een nieuw medicijn bij patiënten om te zien of ze kunnen helpen bij het bepalen van behandelkeuzes, zei hij.
Leven met lupus
Wilson leerde zonnebrandcrème en een grote hoed te dragen als ze buiten was en hoe ze haar energie moest rantsoeneren in de hoop opvlammingen te voorkomen. Toen haar kinderen oud genoeg waren om naar school te gaan, keerde ook zij terug en behaalde diploma's die leidden tot banen in laboratoriumonderzoek en datawetenschap – en een beter begrip van haar eigen ziekte en de behandelingen ervan.
Op een dag vroeg haar toenmalige reumatoloog of ze vragen wilde beantwoorden van een paar geneeskundestudenten. Wilson herinnert zich dat velen wisten "hoe lupus eruitziet in een leerboek", maar niet vanuit het perspectief van de patiënt.
"Ik besefte: mijn god, ik moet hierover praten."
Hoe dat er nu uitziet: Op een avond in februari vorig jaar bruiste Wilson van de zenuwen en opwinding toen ze eindelijk een aantal leden van haar online lupus-steungroep ontmoette. Aan de UMass Chan Medical School begroette Wilson de twee vrouwen en twee mannen met een knuffel. Ze deelden symptomen en behandelingen – en vertelden treurige verhalen over goedbedoelende familieleden die hen aanspoorden om gewoon meer te slapen om de lupusvermoeidheid te bestrijden die met rust niet te overwinnen is.
Een maand later reisde Wilson naar Washington voor een bijeenkomst die was georganiseerd door de Lupus Research Alliance. Daar drong ze er bij wetenschappers en onderzoekers van farmaceutische bedrijven op aan om aandacht te besteden aan meldingen van patiënten over veranderingen in hun dagelijks leven, bijvoorbeeld of er een nieuwe therapie is die hersenmist kan verhelpen.
Medicijnonderzoeken die fysieke symptomen en bloedmarkers meten, "vatten slechts de helft van het verhaal samen", zei ze. "Als een behandeling me in staat stelt om helder te denken, om me te richten op mijn leven, om de persoon te zijn die ik weet dat ik ben ondanks alles, dan is dat net zo belangrijk als het verminderen van ontstekingen."
Hoewel haar arts nog geen experimentele behandelingen aanbeveelt, heeft Wilson zich onlangs aangesloten bij de Lupus Landmark Study, die biologische monsters van 3500 patiënten zal volgen om de variaties in de ziekte beter te begrijpen. Telkens wanneer een opvlamming optreedt, prikt Wilson in haar vinger om een bloedmonster te delen.
"Het is belangrijk dat ik ook een stem voor patiënten ben, omdat ik aan mezelf denk en hoe eenzaam ik me in het begin voelde", zei Wilson. "Ik wilde er lange tijd niet over praten. Vooral mijn kinderen, ik wilde hen laten weten dat het goed met me zou komen. Dus je doet je make-up op, je lippenstift en je drie tinten oogschaduw, en je gaat weer verder."
___
De afdeling Gezondheid en Wetenschap van Associated Press ontvangt steun van de afdeling Wetenschappelijk Onderwijs van het Howard Hughes Medical Institute en de Robert Wood Johnson Foundation. AP is als enige verantwoordelijk voor alle inhoud.
globalnews
