Un farmaco rivoluzionario contro la fame estrema fornisce indizi sulla complessità dell'obesità

Ali Foley Shenk ricorda ancora il panico quando suo figlio di 10 anni, Dean, finì una scatola da 570 g di uvetta nel giro di pochi secondi, lasciando la dispensa aperta. Si precipitarono al pronto soccorso, temendo un pericoloso ingorgo intestinale.

L'ironia colpì: quando Dean nacque, era così debole e flaccido che sopravvisse solo grazie ai sondini gastrici perché non riusciva a succhiare né a deglutire. Gli fu diagnosticata la sindrome di Prader-Willi, una rara malattia causata da un'anomalia genetica, da piccolo. Continuò a non provare alcun interesse per il cibo per anni. Ma i medici lo avvertirono che, crescendo, la sua fame sarebbe diventata così incontrollabile da poter aumentare pericolosamente di peso e persino mangiare fino a rompersi lo stomaco.

"È pazzesco", ha detto Foley Shenk, che vive a Richmond, in Virginia. "All'improvviso, si ribaltano."

La sindrome di Prader-Willi colpisce fino a 20.000 persone negli Stati Uniti. Il sintomo più eclatante è quello più pericoloso per la vita: una fame insaziabile nota come iperfagia che spinge chi si prende cura dei pazienti a chiudere con lucchetti armadi e frigoriferi, a incatenare i bidoni della spazzatura e a installare telecamere. Fino a poco tempo fa, l'unico trattamento era la terapia con ormone della crescita per aiutare i pazienti a rimanere più magri e a crescere più alti, ma non risolveva il problema dell'appetito.

A marzo, la Food and Drug Administration ha approvato Vykat XR , una versione a rilascio prolungato del farmaco esistente diazossido di colina, che allevia la fame insaziabile e potrebbe offrire spunti di riflessione sulla biologia dell'appetito estremo e delle abbuffate compulsive. Questa svolta per questi pazienti arriva mentre altri farmaci stanno rivoluzionando il modo in cui i medici trattano l'obesità, che colpisceoltre il 40% degli adulti americani. Anche i farmaci agonisti del GLP-1 Ozempic, Wegovy e altri stanno ottenendo risultati straordinari per milioni di persone.

Ma ciò che sta diventando chiaro è che l'obesità non è una sola malattia, ma molte, ha affermato Jack Yanovski , ricercatore senior sull'obesità presso i National Institutes of Health, coautore di alcuni degli studi Vykat XR. I ricercatori stanno scoprendo che le cause dell'obesità possono essere ambientali, familiari o genetiche. "È logico che sia complessa da trattare", ha detto Yanovski.

La medicina per l'obesità sta probabilmente aprendo la strada ai trattamenti per l'ipertensione o il diabete, con tre o cinque opzioni efficaci per diverse tipologie di pazienti. Ad esempio, fino al 15% dei pazienti negli studi clinici sul GLP-1 non ha risposto a questi farmaci, e almeno uno studio ha rilevato che i farmaci non hanno avuto un impatto significativo sui pazienti affetti da sindrome di Prader-Willi.

Tuttavia, affermano i ricercatori, gli sforzi per comprendere come trattare le numerose cause e i percorsi dell'obesità sono ora in discussione, poiché l'amministrazione Trump sta smantellando l'infrastruttura nazionale per la scoperta medica.

Mentre il Segretario alla Salute e ai Servizi Umani Robert F. Kennedy Jr. promuove un programma "Make America Healthy Again" incentrato su dieta e stile di vita, i finanziamenti federali per la ricerca sanitaria vengono tagliati, comprese alcune sovvenzioni a sostegno dello studio dell'obesità. I ​​laboratori universitari subiscono tagli, il personale della FDA viene licenziato in massa e i ricercatori sulle malattie rare temono le ricadute su tutti i progressi della medicina. Anche con le partnership biotecnologiche, come il lavoro che ha portato a Vykat XR, il progresso dipende dai laboratori finanziati dal NIH e dai ricercatori universitari.

"È probabile che tutto questo venga sconvolto ora", ha affermato Theresa Strong , direttrice della ricerca presso la Fondazione per la ricerca sulla sindrome di Prader-Willi .

Il portavoce dell'HHS, Andrew Nixon, ha dichiarato in una nota che nessun finanziamento del NIH per la ricerca sulla sindrome di Prader-Willi è stato tagliato. "Rimaniamo impegnati a sostenere la ricerca fondamentale sulle malattie rare e sulle condizioni genetiche", ha affermato.

Ma Strong ha affermato che alcuni dei contatti della FDA con cui ha lavorato per quasi 15 anni per informare sulla malattia hanno già lasciato l'agenzia. Ha sentito dire che alcuni gruppi di ricerca stanno valutando la possibilità di trasferire i loro laboratori in Europa.

I primi progressi nella ricerca su fame e obesità stanno trasformando la vita di Dean Shenk. Durante il processo per Vykat XR, la sua ansia per il cibo si è attenuata a tal punto che i suoi genitori hanno iniziato a lasciare le credenze aperte.

Jennifer Miller , endocrinologa pediatrica presso l'Università della Florida, che ha co-diretto gli studi clinici su Vykat XR, cura circa 600 pazienti affetti da Prader-Willi, tra cui Dean. Ha affermato che l'impatto che ha visto è un cambiamento di vita. Dall'inizio della sperimentazione del farmaco nel 2018, alcuni dei suoi pazienti adulti hanno iniziato a vivere in modo indipendente, hanno iniziato a studiare all'università e hanno trovato un lavoro – traguardi che un tempo sembravano impossibili. "Apre il loro mondo in tantissimi modi."

In oltre 26 anni di pratica, ha anche visto quanto gravemente la malattia ferisca i pazienti. Un paziente ha mangiato un sacchetto da due chili di fiocchi di patate disidratati; un altro ha ingerito tutte e 10 le pizze surgelate di una confezione da Costco; alcuni hanno mangiato cibo per animali. Altri si sono lanciati dalle finestre, si sono tuffati nei cassonetti, e sono persino morti dopo essere stati investiti da un'auto mentre scappavano di casa in cerca di cibo.

Tra le caratteristiche comuni del disturbo rientrano anche basso tono muscolare, ritardi nello sviluppo, disabilità cognitive e problemi comportamentali.

Dean frequenta un programma di educazione speciale, ha detto sua madre. Soffre anche di narcolessia e cataplessia, un'improvvisa perdita del controllo muscolare innescata da emozioni forti. I suoi crolli nervosi, un tempo ricorrenti, e il suo stuzzicarsi la pelle, che ha portato a lesioni profonde e infette, erano legati all'ansia per il suo bisogno ossessivo, quasi doloroso, di mangiare.

Durante la sperimentazione, tuttavia, la sua iperfagia era sotto controllo, secondo la madre di Miller e Dean. La sua massa muscolare magra è quadruplicata, il suo grasso corporeo è diminuito e la sua densità minerale ossea è aumentata. Persino lo stuzzicamento della pelle è cessato, ha detto Foley Shenk.

Vykat XR non è una cura per la malattia. Piuttosto, calma i neuroni iperattivi nell'ipotalamo che rilasciano il neuropeptide Y, uno dei segnali di fame più forti dell'organismo. "Nella maggior parte delle persone, se si smette di secernere NPY, la fame scompare", ha affermato Anish Bhatnagar, CEO di Soleno Therapeutics , l'azienda produttrice del farmaco, il primo dell'azienda. "Nella sindrome di Prader-Willi, quell'interruttore di spegnimento non esiste. È letteralmente il cervello a dirti: 'Stai morendo di fame', mentre mangi".

I farmaci GLP-1, al contrario, imitano un ormone intestinale che aiuta le persone a sentirsi sazie rallentando la digestione e segnalando la sazietà al cervello.

Tra i possibili effetti collaterali di Vykat XR figurano alti livelli di zucchero nel sangue, aumentata crescita dei peli e ritenzione idrica o gonfiore, ma si tratta di compromessi che molti pazienti sono disposti a fare per ottenere un po' di sollievo dal sintomo più devastante della loro condizione.

Tuttavia, il prezzo medio del farmaco, pari a 466.200 dollari all'anno, è sconcertante anche per i trattamenti per malattie rare. Soleno ha dichiarato in un comunicato di aspettarsi un'ampia copertura assicurativa sia da parte delle compagnie private che di quelle pubbliche e che i co-pagamenti saranno "minimi". Finché un maggior numero di compagnie non inizierà a rimborsare il costo, l'azienda fornirà il farmaco gratuitamente ai partecipanti alla sperimentazione.

Le azioni di Soleno sono salite del 40% dopo l'approvazione della FDA e da allora sono rimaste piuttosto stabili: la società era valutata quasi 4 miliardi di dollari all'inizio di giugno.

Sebbene Vykat XR possa avere delle limitazioni nei soggetti in cui può aiutare a controllare l'appetito, i ricercatori sull'obesità sperano che la ricerca su cui si basa possa aiutarli a decifrare la complessità della fame e a identificare altre opzioni di trattamento.

"Capire come funzionano le terapie più mirate nell'obesità genetica rara ci aiuta a comprendere meglio i percorsi cerebrali alla base dell'appetito", ha affermato Jesse Richards , medico di medicina interna e direttore del dipartimento di medicina dell'obesità presso la Facoltà di medicina comunitaria dell'Università dell'Oklahoma-Tulsa.

Quel futuro potrebbe già prendere forma. Per la sindrome di Prader-Willi sono in corso altri due importanti studi clinici di fase 3, guidati da Acadia Pharmaceuticals e Aardvark Therapeutics, ognuno dei quali mirato a percorsi terapeutici diversi. Nel frattempo, centinaia di studi sull'obesità generale sono attualmente in fase di reclutamento, nonostante le incertezze sui finanziamenti per la ricerca medica negli Stati Uniti.

Questo porta più speranza a pazienti come Dean. Quasi sei anni dopo l'inizio del trattamento, il sedicenne è un ragazzo più calmo e felice, ha detto sua madre. È più socievole, ha amici e riesce a concentrarsi meglio a scuola. Ora che l'impulso a mangiare troppo non domina più ogni suo pensiero, ha spazio per altri interessi: tra questi, Star Wars, American Ninja Warrior e un sano apprezzamento per gli avocado.

"Prima del farmaco, mi sembrava un vicolo cieco. Mio figlio era infelice", ha detto Foley Shenk. "Ora abbiamo di nuovo nostro figlio."