L'editing genetico corregge le mutazioni mitocondriali dannose nelle cellule umane

Un team scientifico olandese è riuscito a modificare con successo le mutazioni dannose nel DNA mitocondriale delle cellule umane utilizzando uno strumento genetico noto come editor di base .

Gli esperti ritengono che questa scoperta rappresenti una nuova speranza per le persone affette da malattie genetiche rare . I dettagli della ricerca, condotta da due scienziati del Centro di Medicina Rigenerativa di Utrecht (Paesi Bassi), sono stati pubblicati martedì sulla rivista Plos Biology .

Finora, le tecniche di editing genetico hanno reso possibile introdurre e correggere mutazioni del DNA mitocondriale correlate alle malattie nelle cellule del fegato e della pelle.

I mitocondri, spesso definiti le centrali elettriche della cellula, hanno un loro piccolo insieme di DNA e le mutazioni al loro interno possono portare a un'ampia gamma di malattie ereditarie materna, cancro e condizioni legate all'invecchiamento.

Pertanto, sebbene la tecnologia di editing genetico CRISPR abbia aiutato gli scienziati a correggere le mutazioni nel DNA nucleare, questo sistema non riesce ad attraversare in modo efficiente la membrana mitocondriale e raggiungere il DNA mitocondriale, quindi molti pazienti affetti da patologie mitocondriali non hanno potuto trarre vantaggio dai progressi della tecnologia CRISPR.

Per superare questo problema, il team ha utilizzato uno strumento chiamato DdCBE (double-stranded DNA deaminase toxin A-derived cytosine base editor) , che consente di modificare una singola lettera del codice del DNA senza tagliarla e funziona con il DNA mitocondriale.

Utilizzando organoidi del fegato umano per generare un modello di malattia mitocondriale, gli scienziati hanno dimostrato che le mutazioni del DNA mitocondriale in molteplici tipi di cellule correlate alla malattia potevano essere riparate in laboratorio.

Per raggiungere questo obiettivo, hanno utilizzato editor di basi DdCBE per introdurre una mutazione specifica nel DNA mitocondriale delle cellule organoidi del fegato e poi hanno estratto cellule della pelle da un paziente affetto dalla sindrome di Gitelman , una grave malattia mitocondriale congenita, e hanno utilizzato editor di basi DdCBE per correggere la mutazione e ripristinare la funzionalità dei mitocondri.

Per favorire l'impiego clinico della terapia, i ricercatori hanno anche testato l'efficacia della somministrazione degli editor di basi mitocondriali come mRNA, anziché DNA, e all'interno di nanoparticelle lipidiche.

Entrambi gli esperimenti si sono dimostrati più efficaci e meno tossici per le cellule rispetto ai metodi precedenti. Tuttavia, lo studio sottolinea che le modifiche sono state "altamente specifiche, con minime alterazioni fuori bersaglio rilevate nel DNA nucleare e molteplici alterazioni rilevate nel DNA mitocondriale".

"Il potenziale dell'editing delle basi mitocondriali per la modellazione delle malattie e i possibili interventi terapeutici lo rende una strada promettente per la futura ricerca e sviluppo nella medicina mitocondriale", concludono gli autori.

In dichiarazioni rilasciate alla piattaforma di divulgazione scientifica SMC Spagna, il ricercatore del CNB-CSIC e del CIBERER-ISCIII, Lluís Montoliu, che non ha partecipato allo studio, ha affermato che questo lavoro è "sicuramente rilevante", poiché "apre le porte al trattamento di malattie mitocondriali congenite estremamente gravi, finora incurabili, attraverso l'uso combinato di diverse tecnologie all'avanguardia".

Da parte sua, Santiago Restrepo Castillo, ricercatore post-dottorato presso l'Università del Texas ad Austin (USA), anch'egli non coinvolto nello studio, ha dichiarato a SMC Spagna che il lavoro è "una promettente dimostrazione di concetto che sarà completata da nuovi progressi e applicazioni degli editor di DNA mitocondriale nelle nanoparticelle lipidiche, in particolare per lo sviluppo di terapie geniche personalizzate utilizzando organoidi derivati ​​da pazienti con diverse mutazioni mitocondriali".