L'odissea di tre donne e BO-112, la molecola che inganna il cancro

Juana Santiago ricorda vividamente il giorno in spiaggia in cui sua figlia la fissò ed esclamò: "Ma mamma, che orrore! Cos'è quello?". I capelli bagnati di Santiago rivelarono delle strane macchie sul cuoio capelluto. Il suo dermatologo lo capì non appena le vide: melanoma. Melanoma metastatico. Era il 2017 e Santiago, professoressa di finanza all'Università Camilo José Cela, si rivolse ai suoi medici per una cura contro il cancro. La notizia peggiore arrivò poco dopo: il nivolumab, un farmaco che ha salvato centinaia di migliaia di vite , non stava funzionando. Il tumore continuava a diffondersi sul cuoio capelluto, nonostante quindici interventi chirurgici e un massiccio trapianto di pelle dal braccio. Santiago cammina per i corridoi del Centro Nazionale per la Ricerca sul Cancro (CNIO) di Madrid in questo giorno d'estate e fissa, incantata, la copertina anonima di una rivista scientifica appesa al muro. È la scoperta che mi ha reso libera dal cancro per quasi due anni.

La biologa Marisol Soengas , responsabile del Gruppo Melanoma del CNIO, parla con frustrazione dei tempi in cui la gente andava in spiaggia coperta di olio di carota, senza alcuna protezione solare. Il melanoma era una malattia rara, ma l'attuale tendenza all'abbronzatura ha causato un'impennata dei casi, soprattutto tra le persone dalla pelle chiara. L'incidenza in Spagna è aumentata in due decenni da 12 a 15 nuovi casi ogni 100.000 persone all'anno. L'Organizzazione Mondiale della Sanità prevede circa 100.000 decessi in tutto il mondo entro il 2040, quasi il 70% in più rispetto a quest'anno. Il melanoma è un tumore che ha origine nei melanociti, le cellule che producono il pigmento che conferisce alla pelle il suo colore. "L'abbronzatura è una risposta al danno", avverte la biologa, originaria di La Coruña, nata 57 anni fa ad A Aldea do Monte, un comune di 25 abitanti a Pontevedra.

Il gruppo di Soengas fece una scoperta epocale nel 2008. Il suo team stava testando una moltitudine di composti chimici per vedere se qualcuno di essi potesse indurre le cellule tumorali a digerirsi da sole, un fenomeno noto come autofagia. Un giorno, un instancabile ricercatore post-dottorato, Damià Tormo , si recò nell'ufficio di Soengas e annunciò con entusiasmo che uno funzionava. Si trattava del BO-110, una molecola di RNA sintetico, il materiale genetico di molti virus. Il composto ingannava le cellule tumorali facendole credere di essere state infettate da un virus e induceva l'autodigestione, attirando anche l'attenzione delle difese dell'organismo, come un terrorista che perde la mimetizzazione e cade nelle mani della polizia, secondo un paragone fatto da Soengas. Il 4 agosto 2009, mentre mezza Spagna era in spiaggia o in piscina a prendere il sole, la scoperta fu pubblicata sulla copertina della rivista specializzata Cancer Cell .

Juana Santiago e Marisol Soengas raccontano per la prima volta la loro storia a EL PAÍS, insieme a Marisol Quintero, la farmacologa a capo di Highlight Therapeutics , l'azienda creata a Paterna, Valencia, per sviluppare il farmaco sperimentale. Si tratta di un'iniziativa con pochissimi precedenti in Spagna. L'azienda ha già ottenuto circa 45 milioni di euro di finanziamenti e ha ottenuto risultati promettenti in sette studi clinici con oltre 150 partecipanti affetti da diversi tipi di cancro.

L'ufficio di Soengas, illuminato da ampie finestre con vista spettacolare sui grattacieli Cuatro Torres sul Paseo de la Castellana, è pieno di trofei, come la Medaglia Europea Fritz Anders , riservata a scienziati di spicco nella ricerca sul melanoma. "Sono molto orgogliosa dei numerosi premi, ma la cosa più emozionante è stato incontrare Juana. A cinque anni volevo già diventare una scienziata, ma non avrei mai pensato che i miei risultati sarebbero arrivati a una paziente", proclama Soengas, che un anno fa ha annunciato di avere anche un tumore , il cancro al seno, che sta rispondendo bene alle cure.

La biologa ricorda con vertigine il giorno del 2010 in cui lei e Damià Tormo si recarono da un notaio per fondare la società, inizialmente chiamata Bioncotech Therapeutics e divisa al 60% per lui e al 40% per lei. Fu la prima azienda a emergere dal CNIO. Soengas ricorda ridendo che fecero ricorso a "finanziamenti dalle tre F": amici , famiglia e folli (un riferimento agli intrepidi investitori che sostengono un progetto nascente).

Uno di questi pazzi era il matematico madrileno Javier García Cogorro , all'epoca vicepresidente della società farmaceutica americana Eli Lilly and Company. Nel 2016, García Cogorro e Damià Tormo hanno fondato Columbus Venture Partners , un fondo di investimento che partecipa a 50 aziende biotecnologiche e che da allora è cresciuto fino a superare i 550 milioni di euro in terapie avanzate e infrastrutture correlate.

Juana Santiago, madrilena di 69 anni, ascolta la storia della nascita di Highlight Therapeutics con evidente interesse personale, ma anche professionale. Insegna nei corsi di Imprenditorialità e Business and Technology presso l'Università privata Camilo José Cela. Anni fa, durante un paio di incontri con la sua facoltà, incontrò un professore di economia di nome Pedro Sánchez Pérez-Castejón , oggi Primo Ministro.

Santiago, già preoccupata per la mancanza di alternative per il trattamento del suo melanoma metastatico, ha letto una notizia che le ha cambiato la vita su un giornale nell'ottobre 2020. L'ospedale Gregorio Marañón di Madrid aveva condotto una sperimentazione clinica su una molecola con il potenziale di invertire la resistenza del cancro all'immunoterapia. Si trattava del BO-112, il derivato migliorato del BO-110.

C'è paura delle sperimentazioni cliniche, quando dovrebbe essere il contrario, perché si ha la possibilità di accedere a una cura innovativa.

Marisol Soengas, biologa

Uno dei padri dell'immunoterapia, lo scienziato giapponese Tasuku Honjo , ha scoperto nel 1992 una proteina umana che agisce come un freno alle difese dell'organismo: il PD-1. Rimuovendo questo contenimento naturale, attraverso farmaci inibitori del PD-1 come nivolumab e pembrolizumab, il sistema immunitario attacca le cellule tumorali in modo più aggressivo e le elimina. Honjo ha vinto il Premio Nobel per la Medicina nel 2018. Tuttavia, questi trattamenti non sono una panacea. Circa la metà dei casi di melanoma con metastasi sono resistenti , come il tumore di Juana Santiago.

Il professore lesse sul giornale che lo studio era stato condotto su 28 pazienti con melanoma, tumore al polmone o tumore al rene, nei quali la precedente immunoterapia con nivolumab o pembrolizumab aveva fallito. I medici aggiunsero quindi BO-112, con dosi iniettate direttamente nel tumore, un metodo di somministrazione ideale per la pelle. La combinazione di BO-112 e immunoterapia ha stabilizzato la malattia in 10 partecipanti e ha ottenuto la remissione in due pazienti con melanoma avanzato. Il co-direttore dello studio, l'oncologo Iván Márquez , ha dichiarato: "Questa strategia di trattamento intratumorale con BO-112, se i risultati saranno confermati in studi più ampi, potrebbe contribuire a invertire la resistenza primaria all'immunoterapia". Juana Santiago vide un'opportunità. Ne parlò ai suoi medici, insistette e riuscì a malapena a entrare nella successiva sperimentazione clinica.

Soengas elogia la tenacia e il coraggio del professore. "Molti pazienti sono preoccupati quando sentono parlare di una sperimentazione clinica. Molti pensano: 'Ma come fai a testare qualcosa su di me?'. Hanno paura del concetto di sperimentazione, quando dovrebbe essere il contrario, perché si ha l'opportunità di accedere a un trattamento innovativo", riflette la biologa. La Spagna è leader nella ricerca sulle terapie sperimentali contro il cancro nell'Unione Europea, con 350 sperimentazioni. La stessa Soengas è volontaria in una sperimentazione di un trattamento per il cancro al seno.

I risultati dello studio a cui ha partecipato Juana Santiago sono stati appena pubblicati sul Journal of Clinical Oncology . I 42 partecipanti, tutti con melanoma resistente all'immunoterapia, hanno ricevuto iniezioni di BO-112 nelle lesioni e il trattamento tradizionale con pembrolizumab per via endovenosa. Un paziente su quattro ha risposto alla terapia, un successo considerando che i loro tumori erano resistenti a tutto o quasi tutto. E ci sono sette pazienti come Juana Santiago che sono attualmente liberi dalla malattia, secondo Quintero. L'oncologo Ilyas Sahin , del Massachusetts General Hospital (USA), ha celebrato i risultati sui suoi social media : "Questa combinazione potrebbe aiutare a ripristinare la risposta immunitaria nei pazienti difficili da trattare".

Soengas lamenta ripetutamente "quanto sia difficile avviare un'azienda come questa in questo Paese". Marisol Quintero, nata a Valencia 46 anni fa, è passata dal ruolo di Direttrice dell'Innovazione presso il CNIO a quello di Direttore Generale di Highlight Therapeutics nel 2013. Sotto la sua guida, l'azienda è diventata più professionale. I suoi principali investitori sono ora il fondo spagnolo Columbus VP, il fondo britannico Advent Life Sciences e il fondo belga Droia , ma anche diverse famiglie mediterranee contribuiscono con denaro. "Hanno una triplice motivazione. Da un lato, è chiaro che si tratta di un investimento, non di una donazione. Ma è un investimento in un'area che considerano molto importante: molte persone hanno un parente con un tumore e vogliono contribuire a una cura. E, dall'altro, c'è la vicinanza, il desiderio di partecipare allo sviluppo di un farmaco a Valencia", spiega Quintero.

Il Ministero della Scienza ha stanziato tre milioni di euro per contribuire a finanziare il settimo studio clinico sul BO-112, questa volta come possibile trattamento per il carcinoma basocellulare, il tumore più comune, che di solito si manifesta nelle zone cutanee esposte al sole, come il viso. Ogni anno, si registrano oltre quattro milioni di nuovi casi in tutto il mondo. Spesso può essere rimosso facilmente, ma "non sempre può essere rimosso chirurgicamente e può essere molto deturpante", avverte Soengas.

Sia la madre di BO-112 che Juana Santiago devono sottoporsi a un temuto controllo medico ogni tre mesi, uno per il tumore al seno e l'altro per il melanoma apparentemente scomparso. "Non credo che ci si abitui mai a quell'incertezza, alla paura, ma quando il controllo va bene, è un'ulteriore iniezione di energia", dice Soengas. Santiago, al suo fianco, è libera dalla malattia e non riceve alcun trattamento da dicembre 2023. È ottimista: "Mi sento completamente guarita".